Quels sont les liens entre ces perturbations glutamatergiques et le système dopaminergique classiquement impliqué dans les états psychotiques ? Le système glutamatergique pourrait agir sur la libération de dopamine mésolimbique en la réduisant via l’activation des neurones inhibiteurs GABAergiques7. Une réduction de la transmission NMDA conduirait donc à une libération accrue de dopamine. C’est ce qu’une étude en tomographie par émission de positrons a pu montrer : la libération de dopamine induite par des amphétamines est augmentée lorsque de la kétamine est également administrée8.
Mais d’autres systèmes pourraient également être impliqués. Ainsi la stimulation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A provoque une libération de glutamate. Or le LSD et la mescaline, qui stimulent les récepteurs 5HT2A, sont également des drogues psychotomimétiques. Il existe donc un paradoxe : certaines drogues (PCP, kétamine) bloquant la stimulation glutamatergique sont psychotomimétiques, alors que certaines (LSD, mescaline) l’augmentant le sont également. Il existe plusieurs moyens de sortir de ce paradoxe : le blocage des récepteurs NMDA entraîne une augmentation du nombre de récepteurs AMPA et au kainate d’une part9, donc de la transmission glutamatergique sur ces récepteurs, et une diminution du tonus inhibiteur GABA d’autre part, provoquant une stimulation dans certains cas. Il est intéressant de noter que les hallucinations sont fréquentes sous LSD mais rares sous kétamine, alors que les symptômes de désorganisation sont fréquents sous kétamine mais rares sous LSD, traduisant probablement les mécanismes d’action différents sur les différents récepteurs glutamatergiques10.
