Bon ben voila , jvous balance carrement la page en rapport "vidal expert 2009" qui se referre au GHB . voila a quoi on peut s' en tenir niveau GHB(car ilsle disent ils se refferent au GHB plus qu' a l' oxybate de sodium)
par contre le GBL rien trouvé dessus pour comparer . desolé du pavé (en plus je dois pas trop avoir le droit je crois osef)
VIDAL 2009 Médicaments
*XYREM® oxybate de sodium
Formes et présentations|Composition|Indications|Posologie et mode d'administration|Contre-indications|Mises en garde et précautions d'emploi|Interactions|Grossesse et allaitement|Conduite et utilisation de machines|Effets indésirables|Surdosage|Pharmacodynamie|Pharmacocinétique|Sécurité préclinique|Incompatibilités|Conditions de conservation|Prescription/délivrance/prise en charge
FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)
Solution buvable à 500 mg/ml (claire à légèrement opalescente) : Flacon de 180 ml avec un adaptateur + 1 seringue de 10 ml graduée de 0,5 ml en 0,5 ml, 2 godets doseurs de 90 ml et 2 bouchons sécurité enfant, boîte unitaire.
COMPOSITION (début page)
p ml
Oxybate de sodium
500 mg
Excipients : eau purifiée, acide malique et hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
DC
INDICATIONS (début page)
Traitement de la narcolepsie chez les patients adultes présentant une cataplexie.
DC
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)
Le traitement devra être initié et suivi par un médecin spécialiste des troubles du sommeil. En raison du risque bien connu de mésusage de l'oxybate de sodium, le médecin devra rechercher des antécédents d'abus médicamenteux chez le patient (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). La posologie initiale recommandée est de 4,5 g/jour d'oxybate de sodium à fractionner en deux prises de 2,25 g. La posologie doit être individualisée en fonction de l'efficacité et de la tolérance (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) jusqu'à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner en deux prises identiques de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5 g par jour (soit 0,75 g/dose). Un minimum de 1 à 2 semaines est recommandé entre chaque augmentation de posologie. La posologie de 9 g/jour ne doit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômes sévères à des doses de 18 g/jour ou plus (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Une seringue de 10 ml ainsi que deux godets doseurs de 90 ml sont fournis avec Xyrem. Chaque dose de Xyrem doit être diluée dans 60 ml d'eau dans un verre doseur avant l'ingestion. Une dose unique de 4,5 g ne doit pas être administrée avant que le patient n'ait atteint ce niveau de dose après titration. L'alimentation réduit significativement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium ; par conséquent, les patients doivent prendre leur repas au moins quelques heures (2 à 3) avant la première prise d'oxybate de sodium. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas.
Utilisation de Xyrem :
Xyrem doit être absorbé par voie orale au moment du coucher puis de nouveau 2,5 à 4 heures plus tard. Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem avant d'aller se coucher. Une seringue graduée ainsi que deux godets doseurs munis d'un bouchon de sécurité enfant sont fournis avec Xyrem. Chaque dose mesurée de Xyrem doit être versée dans le godet doseur et diluée dans 60 ml d'eau.
Arrêt du traitement par Xyrem :
Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués de façon systématique lors d'essais cliniques contrôlés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Si le patient arrête son traitement pendant plus de 14 jours consécutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plus faible.
Insuffisant hépatique :
La posologie initiale doit être réduite de moitié chez les patients insuffisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologique devront être surveillés avec attention (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Insuffisant rénal :
Les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandations diététiques afin de réduire leur consommation de sodium (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Sujet âgé :
L'apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit être recherchée chez les sujets âgés traités par l'oxybate de sodium.
Enfant et adolescent :
La sécurité d'emploi et l'efficacité chez l'enfant et l'adolescent n'ayant pas été établies, l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
DC
CONTRE-INDICATIONS (début page)
Hypersensibilité à l'oxybate de sodium ou à l'un des excipients.
Patients présentant une déficience en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase.
Patients traités par des opiacés ou des barbituriques.
DC
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)
Xyrem peut provoquer une dépression respiratoire.
Risque d'abus et dépendance :
Le principe actif de Xyrem est l'oxybate de sodium qui est le sel de sodium du gamma-hydroxybutyrate (GHB), un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant un risque d'abus bien connu. Les médecins devront rechercher chez les patients un antécédent d'abus médicamenteux et les suivre avec attention. Il y a eu des cas rapportés de dépendance après utilisation illicite de GHB à doses répétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux doses thérapeutiques. La survenue d'une dépendance chez les patients traités par l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques n'a pas été clairement démontrée ; néanmoins, cette possibilité ne peut être exclue.
Dépression du SNC :
L'usage concomitant de l'alcool ou de tout produit dépresseur du SNC et l'oxybate de sodium peut conduire à une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium. Par conséquent, les patients devront être avertis sur les risques de la prise d'alcool avec l'oxybate de sodium.
Patient atteint de porphyrie :
L'oxybate de sodium est porphyrogénique chez l'animal ainsi que dans des modèles in vitro ; par conséquent, son utilisation est risquée chez les patients porteurs d'une porphyrie.
Dépression respiratoire :
L'oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire. Un épisode apnéique ainsi qu'une dépression respiratoire ont été observées chez un volontaire sain à jeun après une prise unique de 4,5 g (le double de la dose initiale recommandée). Les patients doivent être interrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central et de l'appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. Au cours des essais cliniques, environ 80 % des patients traités par l'oxybate de sodium recevaient un stimulant du SNC. Les effets sur la respiration pendant la nuit ne sont pas connus. Avant d'augmenter la posologie de l'oxybate de sodium (cf Posologie/Mode d'administration), les prescripteurs devront être avertis que des apnées du sommeil surviennent chez 50 % des patients narcoleptiques.
Benzodiazépines :
Compte tenu de la possibilité d'augmentation du risque de dépression respiratoire, l'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'oxybate de sodium doit être évitée.
Effets neuropsychiatriques :
Les patients traités par l'oxybate de sodium peuvent présenter une confusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façon approfondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellement. D'autres manifestations neuropsychiatriques telles que psychose, paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troubles de la pensée et/ou d'anomalies du comportement lors d'un traitement par l'oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.
La survenue d'une dépression lors d'un traitement par l'oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patients avec un antécédent dépressif et/ou suicidaire, il faudra surveiller particulièrement, et avec attention, l'apparition de symptômes dépressifs au cours du traitement par l'oxybate de sodium.
En cas d'incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité par l'oxybate de sodium, le prescripteur devra poursuivre les investigations afin d'éliminer des étiologies sous-jacentes.
Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des essais cliniques avec l'oxybate de sodium. Il n'est pas possible de déterminer si tous les épisodes ou seulement certains d'entre eux correspondent à du vrai somnambulisme (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autre trouble médical spécifique. Un patient somnambule risque de se blesser ; par conséquent, les épisodes de somnambulisme doivent être minutieusement évalués et faire l'objet d'une surveillance appropriée.
Apport de sodium :
Les patients sous oxybate de sodium auront un apport sodé supplémentaire journalier compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5 g/jour de Xyrem) à 1,6 g (pour une dose de 9 g/jour de Xyrem). Des recommandations diététiques en vue de réduire l'apport sodé doivent être données aux patients présentant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale (cf Posologie/Mode d'administration).
Insuffisant hépatique :
Les patients insuffisants hépatiques ont une augmentation de la demi-vie d'élimination et de l'exposition systémique à l'oxybate de sodium (cf Pharmacocinétique). La posologie initiale devra être réduite de moitié chez ces patients et la réponse aux augmentations de posologie devra être étroitement surveillée (cf Posologie/Mode d'administration).
Sujet âgé :
Les données cliniques chez le sujet âgé sont très limitées. Par conséquent, les sujets âgés doivent être suivis avec attention en cas de déficience motrice et/ou des fonctions cognitives lors d'un traitement par l'oxybate de sodium.
Enfant et adolescent :
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'oxybate de sodium n'ont pas été établies chez l'enfant et chez l'adolescent ; par conséquent, l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
Patient épileptique :
Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités par l'oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'oxybate de sodium n'ayant pas été établies, son utilisation n'est pas recommandée.
Effet rebond et syndrome de sevrage :
Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués systématiquement au cours d'essais cliniques contrôlés. Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. L'utilisation au cours des essais cliniques de l'oxybate de sodium à doses thérapeutiques chez les patients atteints de narcolepsie/cataplexie n'a pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage ; cependant dans de rares cas, des événements tels que insomnie, maux de tête, anxiété, vertiges, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt du GHB.
DC
INTERACTIONS (début page)
Interactions médicamenteuses :
L'association de l'alcool et de l'oxybate de sodium peut provoquer une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium. Les patients devront être mis en garde contre l'utilisation de boissons alcoolisées avec l'oxybate de sodium.
L'oxybate de sodium ne devra pas être utilisé en association avec des hypnotiques sédatifs ou avec d'autres dépresseurs du SNC.
Les études d'interactions médicamenteuses chez les adultes volontaires sains n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques entre l'oxybate de sodium et le chlorhydrate de protriptyline (antidépresseur), le tartrate de zolpidem (hypnotique) et le modafinil (stimulant). Cependant, les interactions pharmacodynamiques avec ces médicaments n'ont pas été évaluées.
La coadministration de l'oméprazole (médicament modifiant le pH gastrique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium. Il n'est donc pas nécessaire de modifier la dose d'oxybate de sodium lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons.
Des études in vitro réalisées sur microsomes hépatiques humains poolés montrent que l'oxybate de sodium n'inhibe pas significativement les activités des iso-enzymes humaines (cf Pharmacocinétique).
L'oxybate de sodium étant métabolisé par la gamma-hydroxybutyrate déshydrogénase, il y a donc un risque potentiel d'interaction avec les médicaments stimulants ou inhibiteurs de cette enzyme (par exemple valproate, phénytoïne ou éthosuximide). Aucune étude d'interaction n'a été menée chez l'homme.
L'oxybate de sodium a été administré avec des médicaments stimulants du SNC chez environ 80 % des patients au cours des essais cliniques. Par conséquent, il n'est pas possible de savoir si la respiration a été modifiée pendant la nuit.
Les antidépresseurs ont été utilisés dans le traitement de la cataplexie. Un possible effet additif de l'oxybate de sodium et des antidépresseurs ne peut être exclu. La fréquence des effets indésirables a été augmentée lorsque l'oxybate de sodium a été coadministré avec des antidépresseurs tricycliques.
DC
GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page)
Grossesse : Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais un effet embryolétal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (cf Sécurité préclinique). Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'oxybate de sodium au cours du premier trimestre de la grossesse. Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ni de toxicité foetale/néonatale de l'oxybate de sodium. L'oxybate de sodium n'est pas recommandé au cours de la grossesse. Allaitement : L'excrétion dans le lait de l'oxybate de sodium n'est pas connue. L'allaitement n'est pas recommandé au cours du traitement par Xyrem.
DC
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)
L'oxybate de sodium a un retentissement majeur sur la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Pendant une durée minimale de 6 heures après la prise d'oxybate de sodium, les patients ne doivent pas entreprendre d'activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l'utilisation de machines ou la conduite automobile. Quand les patients commencent à prendre de l'oxybate de sodium et jusqu'à ce qu'ils sachent si le médicament a toujours des effets le jour suivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d'un véhicule, la manipulation d'une machine lourde ou la réalisation d'une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.
DC
EFFETS INDÉSIRABLES (début page)
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont les vertiges, les nausées et les céphalées, survenant chez 10 à 20 % des patients. Estimation de la fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, = 1/1000, = 1/10 000, < 1/1000), très rare (= 1/100, = 1/1000, = 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et non connu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). Troubles du système immunitaire :
Non connu : hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : anorexie.
Troubles psychiatriques :
Fréquent : rêves anormaux, confusion, désorientation, cauchemars, somnambulisme, dépression, troubles du sommeil, cataplexie, anxiété, insomnie, insomnie de milieu de nuit, nervosité.
Peu fréquent : psychose, paranoïa, pensée anormale, hallucination, agitation, tentative de suicide, insomnie d'endormissement.
Non connu : idées suicidaires.
Troubles du système nerveux :
Très fréquent : étourdissements, maux de tête.
Fréquent : paralysie du sommeil, somnolence, tremblements, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation.
Peu fréquent : myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos.
Non connu : convulsions.
Troubles oculaires :
Fréquent : vision trouble.
Troubles vasculaires :
Fréquent : hypertension.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Fréquent : dyspnée, ronflements.
Non connu : dépression respiratoire.
Troubles gastro-intestinaux :
Très fréquent : nausées (la fréquence des nausées est plus importante chez la femme que chez l'homme).
Fréquent : vomissement, douleur abdominale haute, diarrhée.
Peu fréquent : incontinence fécale.
Peau et troubles du tissu sous-cutané :
Fréquent : sueurs.
Peu fréquent : rash.
Non connu : urticaire.
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif et de l'os :
Fréquent : crampes musculaires, arthralgies.
Troubles rénaux et urinaires :
Fréquent : énurésie nocturne, incontinence urinaire.
Troubles généraux et conditions au site d'administration :
Fréquent : asthénie, fatigue, sensation d'ébriété, oedème périphérique.
Investigations :
Peu fréquent : perte de poids, augmentation de la pression artérielle.
Lésions, intoxication et complications liées aux procédures :
Fréquent : chute.
Chez certains patients, les accès de cataplexie peuvent réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium, mais il est possible que cela soit dû à la variabilité normale de la maladie. L'utilisation clinique de l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez les patients narcoleptiques/cataplexiques ne met pas clairement en évidence de syndrome de sevrage ; cependant, dans de rares cas, les effets indésirables tels que insomnie, maux de tête, anxiété, étourdissements, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations, et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt du traitement par le GHB.
DC
SURDOSAGE (début page)
Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avec l'oxybate de sodium sont limitées. La plupart des données proviennent de l'usage illicite du GHB (gamma-hydroxybutyrate). L'oxybate de sodium est le sel sodique du GHB. Les manifestations associées au syndrome de sevrage ont été observées en dehors des doses thérapeutiques. Les patients ont présenté des degrés divers de dépression de la conscience pouvant aller rapidement d'un état confusionnel agité, agressif avec ataxie, au coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), une transpiration profuse, des maux de tête, et des aptitudes psychomotrices déficientes peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observé aux fortes doses. Des myoclonies et des crises tonicocloniques ont été rapportées. Il y a eu des cas rapportés d'altérations du rythme et de l'amplitude de la respiration et des cas de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital nécessitant intubation et ventilation. Une respiration de Cheyne-Stokes et une apnée ont été observées. Une bradycardie et une hypothermie peuvent accompagner la perte de conscience et l'hypotonie musculaire mais les réflexes tendineux restent intacts. La bradycardie a bien réagi à une administration intraveineuse d'atropine. Un lavage gastrique peut être envisagé lorsque des produits co-ingérés sont suspectés. Il peut y avoir des vomissements avec une perte de conscience, par conséquent une position de sécurité (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être des mesures appropriées. Malgré l'absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuvent être agressifs au moment de l'intubation, une séquence d'induction rapide (sans l'usage de sédatifs) devant être envisagée. Aucune disparition des effets dépressifs centraux de l'oxybate de sodium n'est attendue avec l'administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de naloxone dans le traitement d'un surdosage avec le GHB. Une hémodialyse ainsi que les autres formes d'épuration extracorporelle n'ont pas été étudiées en cas de surdosage par l'oxybate de sodium. Cependant en raison du métabolisme rapide de l'oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.
PP
PHARMACODYNAMIE (début page)
Classe pharmacothérapeutique : autres produits du système nerveux (code ATC : N07XX04, acide hydroxybutyrique). L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu, cependant l'oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil de stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu'il réduit les endormissements en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués. Selon les données des essais cliniques, plus de 80 % des patients prenaient un stimulant en association. L'efficacité de l'oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles (études 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques présentant une cataplexie sauf pour l'essai 2 où la cataplexie n'était pas un critère d'inclusion. L'association d'un stimulant était autorisée dans toutes les études (sauf pour la phase de traitement actif de l'essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essais sauf l'essai 2. Dans chaque essai, la dose quotidienne était divisée en 2 doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard.
PHARMACOCINÉTIQUE (début page)
L'absorption de l'oxybate de sodium est rapide mais incomplète après administration orale ; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. L'oxybate de sodium est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n'est pas linéaire ; l'aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de 4,5 à 9 g. La pharmacocinétique n'est pas modifiée lors de prises répétées.
Absorption :
Après administration orale l'oxybate de sodium est absorbé rapidement, la biodisponibilité absolue est de 25 %. Les pics plasmatiques moyens (1er et 2e pic) ont été respectivement de 78 et 142 µg/ml après administration d'une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d'intervalle. Dans 8 études pharmacocinétiques, le temps moyen d'atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration d'oxybate de sodium immédiatement après un repas riche en graisses provoque une absorption retardée (augmentation du T max moyen de 0,75 à 2 h) ainsi qu'une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58 % en moyenne et de l'exposition systémique (AUC) de 37 %.
Distribution :
L'oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190-384 ml/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 3 à 300 µg/ml, moins de 1 % est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme :
Les études chez l'animal montrent que le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'oxybate de sodium ; il y a formation de gaz carbonique et d'eau par le cycle de l'acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par ß-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique liée au NADP+, la GHB déshydrogénase catalysant la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semi-aldéhyde succinique. L'acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en gaz carbonique et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d'alpha-cétoglutarate. Une autre voie fait intervenir une ß-oxydation et le 3,4-hydroxybutyrate pour conduire à la formation d'acétyl-CoA ; l'acétyl-CoA entre dans le cycle de l'acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d'eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains « poolés » ont montré que l'oxybate de sodium n'inhibe pas de façon significative les activités des iso-enzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu'à une concentration de 3 mM (378 µg/ml). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.
Élimination :
L'élimination de l'oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en gaz carbonique, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée dans l'urine 6 à 8 heures après administration. L'excrétion fécale est négligeable.
Populations particulières :
Sujet âgé :
La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
Enfant et adolescent :
La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
Insuffisant rénal :
Le rein n'intervenant pas de façon significative dans l'excrétion de l'oxybate de sodium, aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale ; aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium n'est attendu.
Atteinte hépatique :
L'oxybate de sodium subit un métabolisme présystémique significatif (premier passage hépatique).
Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 ml/min/kg chez le patients de classe A (sans ascite) et à 4,1 ml/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C par comparaison aux sujets témoins (t½ moyen de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, la dose initiale d'oxybate de sodium sera réduite de moitié par précaution (cf Posologie/Mode d'administration).
Ethnie :
Les effets du métabolisme de l'oxybate de sodium dans les différents groupes ethniques n'ont pas été évalués.
PP
SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)
L'administration répétée d'oxybate de sodium chez le rat (90 jours et 26 semaines) et chez le chien (52 semaines) n'a pas mis en évidence de modifications significatives des paramètres biochimiques et d'altérations micro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ont été principalement une sédation, une diminution de la consommation alimentaire, ainsi que des modifications secondaires du poids corporel, une augmentation du poids corporel et du poids des organes. L'exposition des rats et des chiens à la NOEL était plus faible (~ 50 %) que chez l'homme. L'oxybate de sodium n'est ni mutagène ni clastogène dans les études in vitro et in vivo. La gamma-butyrolactone, un des précurseurs du GHB a été testée, chez le rat, à des doses équivalentes aux doses attendues chez l'homme (1,21-1,64 fois) ; cette substance a été considérée (classification NTP) comme non carcinogène chez le rat et est suspectée d'être carcinogène chez la souris, en raison d'une faible augmentation du nombre des phéochromocytomes, difficilement interprétable en raison de la forte mortalité dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, aucune tumeur attribuée à l'oxybate de sodium n'a été mise en évidence. Le GHB n'a pas eu d'effet sur l'accouplement, la fertilité et sur le spermogramme ; il n'a pas provoqué de toxicité embryofoetale chez des rates exposées à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l'exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une toxicité chez la mère n'a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère foetotoxicité a été observée. Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble à celle produite par l'alcool, la morphine et certains GABA-mimétiques. Les études d'auto-administration chez le rat, la souris et le singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance au GHB ainsi que la tolérance croisée à l'alcool ont été clairement établies chez les rongeurs.
DP
INCOMPATIBILITÉS (début page)
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
DP
CONDITIONS DE CONSERVATION (début page)
Après 1re ouverture : 40 jours. Après dilution dans les godets doseurs (cf Posologie/Mode d'administration), la préparation doit être utilisée dans les 24 heures.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)
STUPÉFIANTS ; prescription limitée à 28 jours. Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999. Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie et aux médecins exerçant dans les centres du sommeil. Renouvellement non restreint.
AMM
EU/1/05/312/001 ; CIP 3400937023528 (rév 22.07.2008).
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Collect.
Titulaire de l'AMM : UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road Slough, Berkshire SL 1 3 WE, Royaume-Uni.
UCB Pharma SA 420, rue d'Estienne-d'Orves. 92700 Colombes Tél : 01 47 29 44 35 Pharmacovigilance/Info médic : Tél : 01 47 29 44 66
