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https://www.nature.com/articles/s41598-019-56785-1
Intro
Le cannabis sativa a toujours été une plante controversée car il peut être considéré comme un sauveur pour plusieurs pathologies dont le glaucome1et l'épilepsie , une source inestimable de nutriments , une matière première écologique pour la fabrication et les textiles , mais c'est aussi la drogue illicite la plus répandue dans le monde, en particulier chez les jeunes adultes.
Sa particularité est sa capacité à produire une classe de molécules organiques appelées phytocannabinoïdes, qui proviennent d'une réaction enzymatique entre un résorcinol et un groupe isoprénoïde. La modularité de ces deux parties est la clé de l'extrême variabilité du produit résultant qui a conduit à près de 150 phytocannabinoïdes différents connus. Les précurseurs des phytocannabinoïdes naturels les plus courants sont l'acide olivetolique et le pyrophosphate de géranyle, qui participent à une réaction de condensation conduisant à la formation d'acide cannabigérol (CBGA). L'AGCB peut ensuite être converti en acide tétrahydrocannabinolique (THCA) ou en acide cannabidiolique (CBDA) ou en acide cannabichromique (CBCA) par l'action d'une enzyme cyclase spécifique. Tous les phytocannabinoïdes sont biosynthétisés sous la forme carboxylée, qui peut être convertie en la forme décarboxylée (ou neutre) correspondante par la chaleur. Les cannabinoïdes neutres les plus connus sont sans aucun doute le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) et le cannabidiol (CBD), le premier étant responsable des propriétés intoxicantes de la plante de cannabis, et le second étant actif comme antioxydant, anti-inflammatoire, anticonvulsivant, mais aussi comme antagoniste des effets négatifs du THC9.
Tous ces cannabinoïdes sont caractérisés par la présence d'une chaîne latérale alkyle sur la partie résorcinyle constituée de cinq atomes de carbone. Cependant, d'autres phytocannabinoïdes ayant un nombre différent d'atomes de carbone sur la chaîne latérale sont connus et ils ont été appelés varinoïdes (avec trois atomes de carbone), comme la cannabidivarine (CBDV) et Δ9-tétrahydrocannabivarine (Δ9-THCV), et orcinoïdes (avec un atome de carbone), comme le cannabidiorcol (CBD-C1) et le tétrahydrocannabiorcol (THC-C1)7. Les deux séries sont biosynthétisées dans la plante car les synthases de kétides spécifiques ont été identifiées.
Notre groupe de recherche a récemment signalé la présence d'une série de phytocannabinoïdes butyliques avec une chaîne alkyle à quatre termes, en particulier le cannabidibutol (CBDB) et le Δ9-tétrahydrocannabutol (Δ9-THCB), dans des échantillons de CBD dérivés du chanvre et dans une variété de cannabis médicinale. Comme aucune preuve n'a été fournie quant à la présence d'enzymes végétales responsables de la biosynthèse de ces phytocannabinoïdes butyliques, il a été suggéré qu'ils pourraient provenir de l'oxydation et de la décarboxylation microbienne ω- de leurs homologues à cinq termes correspondants.
La longueur de la chaîne latérale alkyle s'est en effet révélée être le paramètre clé, le pharmacophore, de l'activité biologique exercée par Δ9-THC sur le récepteur cannabinoïde humain CB1 comme le montrent les études de relation structure-activité (RSA) recueillies par Bow et Rimondi14 . En particulier, un minimum de trois carbones est nécessaire pour lier le récepteur, puis l'activité la plus élevée a été enregistrée avec une chaîne latérale de huit carbones pour finalement diminuer avec un nombre plus élevé d'atomes de carbone. Δ8-THC Les homologues ayant plus de cinq atomes de carbone sur la chaîne latérale ont été produits et testés de manière synthétique afin d'avoir des molécules plusieurs fois plus puissantes que Δ9-THC.
À notre connaissance, un phytocannabinoïde à chaîne latérale alkyle linéaire contenant plus de cinq atomes de carbone n'a jamais été signalé comme étant d'origine naturelle. Cependant, notre groupe de recherche a révélé pour la première fois la présence d'homologues à sept termes de la CDB et de Δ9-THC dans une variété de cannabis médicinale, la FM2 italienne, fournie par l'Institut militaire chimique et pharmaceutique de Florence. Les deux nouveaux phytocannabinoïdes ont été isolés et entièrement caractérisés et leur configuration absolue a été confirmée par une synthèse stéréosélective. Selon la dénomination commune internationale (DCI), nous avons suggéré pour ces analogues de la CDB et du THC le nom de "cannabidiphorol" (CBDP) et de "tétrahydrocannabiphorol" (THCP), respectivement. Le suffixe " -phorol " vient de " sphaerophorol ", nom commun du 5-heptyl-benzène-1,3-diol, qui constitue le groupement résorcine de ces deux nouveaux phytocannabinoïdes.
Un certain nombre d'essais cliniques et un nombre croissant de publications fournissent des preuves réelles du potentiel pharmacologique du cannabis et des cannabinoïdes sur un large éventail de troubles allant du sommeil à l'anxiété, la sclérose en plaques, l'autisme et la douleur neuropathique. En particulier, étant le plus puissant des cannabinoïdes psychotropes, Δ9-THC est le principal centre d'intérêt de ces études. A la lumière de ce qui précède et des résultats des études SAR, nous nous attendions à ce que le THCP soit doté d'une affinité de liaison encore plus élevée pour le récepteur CB1 et d'une activité cannabimimétique plus importante que le THC lui-même. Afin d'étudier ces aspects pharmacologiques du THCP, son affinité de liaison pour le récepteur CB1 a été testée par un essai in vitro avec un radioligand et son activité cannabimimétique a été évaluée par les tests de comportement des tétrades chez la souris.
Intro
Le cannabis sativa a toujours été une plante controversée car il peut être considéré comme un sauveur pour plusieurs pathologies dont le glaucome1et l'épilepsie , une source inestimable de nutriments , une matière première écologique pour la fabrication et les textiles , mais c'est aussi la drogue illicite la plus répandue dans le monde, en particulier chez les jeunes adultes.
Sa particularité est sa capacité à produire une classe de molécules organiques appelées phytocannabinoïdes, qui proviennent d'une réaction enzymatique entre un résorcinol et un groupe isoprénoïde. La modularité de ces deux parties est la clé de l'extrême variabilité du produit résultant qui a conduit à près de 150 phytocannabinoïdes différents connus. Les précurseurs des phytocannabinoïdes naturels les plus courants sont l'acide olivetolique et le pyrophosphate de géranyle, qui participent à une réaction de condensation conduisant à la formation d'acide cannabigérol (CBGA). L'AGCB peut ensuite être converti en acide tétrahydrocannabinolique (THCA) ou en acide cannabidiolique (CBDA) ou en acide cannabichromique (CBCA) par l'action d'une enzyme cyclase spécifique. Tous les phytocannabinoïdes sont biosynthétisés sous la forme carboxylée, qui peut être convertie en la forme décarboxylée (ou neutre) correspondante par la chaleur. Les cannabinoïdes neutres les plus connus sont sans aucun doute le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) et le cannabidiol (CBD), le premier étant responsable des propriétés intoxicantes de la plante de cannabis, et le second étant actif comme antioxydant, anti-inflammatoire, anticonvulsivant, mais aussi comme antagoniste des effets négatifs du THC9.
Tous ces cannabinoïdes sont caractérisés par la présence d'une chaîne latérale alkyle sur la partie résorcinyle constituée de cinq atomes de carbone. Cependant, d'autres phytocannabinoïdes ayant un nombre différent d'atomes de carbone sur la chaîne latérale sont connus et ils ont été appelés varinoïdes (avec trois atomes de carbone), comme la cannabidivarine (CBDV) et Δ9-tétrahydrocannabivarine (Δ9-THCV), et orcinoïdes (avec un atome de carbone), comme le cannabidiorcol (CBD-C1) et le tétrahydrocannabiorcol (THC-C1)7. Les deux séries sont biosynthétisées dans la plante car les synthases de kétides spécifiques ont été identifiées.
Notre groupe de recherche a récemment signalé la présence d'une série de phytocannabinoïdes butyliques avec une chaîne alkyle à quatre termes, en particulier le cannabidibutol (CBDB) et le Δ9-tétrahydrocannabutol (Δ9-THCB), dans des échantillons de CBD dérivés du chanvre et dans une variété de cannabis médicinale. Comme aucune preuve n'a été fournie quant à la présence d'enzymes végétales responsables de la biosynthèse de ces phytocannabinoïdes butyliques, il a été suggéré qu'ils pourraient provenir de l'oxydation et de la décarboxylation microbienne ω- de leurs homologues à cinq termes correspondants.
La longueur de la chaîne latérale alkyle s'est en effet révélée être le paramètre clé, le pharmacophore, de l'activité biologique exercée par Δ9-THC sur le récepteur cannabinoïde humain CB1 comme le montrent les études de relation structure-activité (RSA) recueillies par Bow et Rimondi14 . En particulier, un minimum de trois carbones est nécessaire pour lier le récepteur, puis l'activité la plus élevée a été enregistrée avec une chaîne latérale de huit carbones pour finalement diminuer avec un nombre plus élevé d'atomes de carbone. Δ8-THC Les homologues ayant plus de cinq atomes de carbone sur la chaîne latérale ont été produits et testés de manière synthétique afin d'avoir des molécules plusieurs fois plus puissantes que Δ9-THC.
À notre connaissance, un phytocannabinoïde à chaîne latérale alkyle linéaire contenant plus de cinq atomes de carbone n'a jamais été signalé comme étant d'origine naturelle. Cependant, notre groupe de recherche a révélé pour la première fois la présence d'homologues à sept termes de la CDB et de Δ9-THC dans une variété de cannabis médicinale, la FM2 italienne, fournie par l'Institut militaire chimique et pharmaceutique de Florence. Les deux nouveaux phytocannabinoïdes ont été isolés et entièrement caractérisés et leur configuration absolue a été confirmée par une synthèse stéréosélective. Selon la dénomination commune internationale (DCI), nous avons suggéré pour ces analogues de la CDB et du THC le nom de "cannabidiphorol" (CBDP) et de "tétrahydrocannabiphorol" (THCP), respectivement. Le suffixe " -phorol " vient de " sphaerophorol ", nom commun du 5-heptyl-benzène-1,3-diol, qui constitue le groupement résorcine de ces deux nouveaux phytocannabinoïdes.
Un certain nombre d'essais cliniques et un nombre croissant de publications fournissent des preuves réelles du potentiel pharmacologique du cannabis et des cannabinoïdes sur un large éventail de troubles allant du sommeil à l'anxiété, la sclérose en plaques, l'autisme et la douleur neuropathique. En particulier, étant le plus puissant des cannabinoïdes psychotropes, Δ9-THC est le principal centre d'intérêt de ces études. A la lumière de ce qui précède et des résultats des études SAR, nous nous attendions à ce que le THCP soit doté d'une affinité de liaison encore plus élevée pour le récepteur CB1 et d'une activité cannabimimétique plus importante que le THC lui-même. Afin d'étudier ces aspects pharmacologiques du THCP, son affinité de liaison pour le récepteur CB1 a été testée par un essai in vitro avec un radioligand et son activité cannabimimétique a été évaluée par les tests de comportement des tétrades chez la souris.
