Question pharmacologique

[D.F.]

Je ne savais pas trop où poster ma question, je pense que cette section est la plus appropriée.

Tout d'abord je m'en veux de poser cette question que maintenant, car cela aurait du "tilter" avant que je ne commence mon traitement...

Je prends de l'agomelatine (Valdoxan) depuis environ une semaine et je dois dire, en faisant abstraction du constat qui va suivre, que j'ai été agréablement surpris : Très efficace, sommeil bénéfique et réparateur, très peu d'effets secondaires (quelques nausées les 2 premiers jours et un peu de constipation). J'ai presque cru avoir trouvé le truc parfait... jusqu'à ce que je m'intéresse de plus près à la molécule.

Le principe de ce médicament est une fonction d'agoniste des récepteurs mélatoninergiques, il s'agit plus simplement et tout bêtement d'un analogue de la mélatonine.

Mélatonine :

Agomélatine :

(Désolé pour le gribouillage à l'arrache sur eMolecules)

On note que la seule différence entre la mélatonine et son analogue, l'agomélatine, est la structure centrale de la molécule. La mélatonine est basée sur un noyau indole (benzène + pyrrole) tandis que son analogue, l'agomélatine est basée sur... un noyau de naphtalène (benzène + benzène). Fort de ce constat, et avant d'aller jeter la boite à la tronche de mon psy, j'ai quand même deux questions à poser, qui j'espère trouveront réponse ici :

1 : Existe-il un risque, de par la structure même de la molécule, basée sur le naphtalène, que le métabolisme du corps dégrade la molécule en naphtalène pure (ultra cancérigène pour ceux qui ne le savent pas) ?
2 : La réaction de la naphtalène et d'un acide produit du naphtol (utilisé entre autre comme insecticide), est-il possible que cette synthèse se produise dans l'estomac avec l'acide gastrique ?

Du coup je comprends mieux pourquoi les patients qui prennent ce truc doivent faire un suivi sanguin/hépatique régulier... C'est dingue le nombre de saloperies déguisées que l'on parvient à nous faire avaler...

Merci d'avance pour les réponses. ><

 

[PaRaLLeL]

Salut,

Tu fais de sacrés spéculations rien qu'en regardant la molécule. Ce truc à tout de même été testé sur plus de 39 000 personnes. Si il existait des traces de naphtalène dans le corps de ces gens, j'ose espérer qu'il n'aurait jamais été commercialisé. En revanche, tu peux faire part à ton médecin de ton inquiétude quant à ceci :

Dans le prolongement du PGR européen, l&#8217;Afssaps met en place une surveillance de pharmacovigilance renforcée
avec un suivi national de pharmacovigilance.

Source : http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/051a84e68d8ba0f3c7de41ffea31b587.pdf

Demande lui peut-être une molécule plus "sûre", mieux connu.

 

[D.F.]

Je ne spécule pas beaucoup plus que beaucoup de monde envers les nombreux JWH basés sur le naphtalène. D'ailleurs dans le cas de la duloxétine (Cymbalta) qui est également basé sur le naphtalène, les comprimés sont enrobés de façon à ce que le principe actif ne se dissolve pas dans l'estomac (le Valdoxan ne semble pas l'être).

J'ai entendu parler du ramelteon qui serait également un agoniste des récepteurs mélatoninergiques agissant de la même façon, mais qui ne partage pas la structure naphtalène. Par contre il n'est pas commercialisé en Europe.

Merci pour ton lien, je vais aller potasser ça de ce pas.

 

[GuyGeorge]

1 : Existe-il un risque, de par la structure même de la molécule, basée sur le naphtalène, que le métabolisme du corps dégrade la molécule en naphtalène pure (ultra cancérigène pour ceux qui ne le savent pas) ?
2 : La réaction de la naphtalène et d'un acide produit du naphtol (utilisé entre autre comme insecticide), est-il possible que cette synthèse se produise dans l'estomac avec l'acide gastrique ?

Je débute juste en biochimie je suis qu'en licence, mais il m'étonnerai fortement que le corps casse la liaison entre le noyau naphtalène et le reste de la chaine du bas, c'est du solide. A la rigueur le corps serai plus capable de démethyler le groupement CH3 sur le haut de la molécule, relié à l'oxygène, ou alors agir un peu sur le groupement amine du bas. Donc nan tu te retrouvera dans tous les cas pas avec du naphtalène pur (selon mes maigres connaissances), ce qui ne veux pas dire que ça crée pas de métabolites toxiques, mais que ça sera pas la même que si tu te gobais la molécule de naphtalène

 

[PaRaLLeL]

Une source qui devrait te convenir un peu plus :

&#8226; Absorption In vitro the intestinal transport of agomelatine across a Caco-2 cell monolayer was high through
passive diffusion and corresponded to a predicted in vivo human rapid and total absorption of the
compound. In vivo, as reflected by the urinary recovery of radioactivity following oral administration
of [3H]-agomelatine and [14C]-agomelatine gastrointestinal absorption was at least 81 ± 4.2% of the
dose, and rapid (Tmax < 1h). Agomelatine was rapidly and well (&#8805;80%) absorbed after oral
administration.
No formal bioavailability study with oral and i.v. administration of agomelatine in the same subject
was performed. Absolute bioavailability was estimated to be (by a population pharmacokinetic
approach on pooled phase I data from oral and i.v. administration) 3.4% with high variability (160%)
and influenced by covariates (sex, dose and time of administration). The peak concentration was
reached within 1 to 2 hours after administration.
Food intake did not modify the extent of bioavailable agomelatine for elderly subjects but it increased
the delay and possibly decreased the rate of absorption as compared with administration of the drug
under fasted conditions. In young volunteers a slight decrease of mean Cmax (20%) between fasted
and fed conditions without modification in AUC was observed. However, this decrease was not
clinically relevant, taking into account the variability of agomelatine pharmacokinetics. Therefore
agomelatine can be administered with or without meals.
&#8226; Distribution
Steady-state volume of distribution (Vss) was determined as about 35L after i.v. administration of
agomelatine and was dose independent.
Agomelatine was bound to plasma proteins at 95% mainly to serum albumin (about 35%) and alpha1-
acid glycoprotein (about 36%).
&#8226; Elimination
Agomelatine was mainly catalysed by CYP1A2; CYP2C9 and CYP2C19, at equal levels, also
participated in elimination, but as minor secondary enzymes. CYP1A1 (mainly extrahepatic in human)
was also shown to metabolise agomelatine.
Agomelatine was a relatively potent competitive CYP1A2 inhibitor, but 40-fold less potent than
fluvoxamine.
The potential of induction by agomelatine of CYP1A2, CYP2C9 and CYP3A4 was also compared
with known inducers (rifampicin and dioxin). Agomelatine was not an inducer of the CYP450-related
monoxygenase activities tested: acetanilide hydroxylase (CYP1A2), tolbutamide 4-hydroxylase
(CYP2C9) and cyclosporin A oxidase (CYP3A4).
Overall, dihydrodiol metabolite formation, 3-hydroxy-7-desmethylation and 3-hydroxylation were
found to be the major circulating metabolic pathways of agomelatine in human with respectively
28.3%, 27.5% and 10.3% of the circulating radioactivity.
The non conjugated metabolites having some pharmacological activity (3-hydroxy (S 21540) and 7-
desmethyl (S 21517) were not detected in plasma at therapeutic doses.
Urinary excretion of unchanged agomelatine was negligible (0.01% of an intravenous dose).
Following oral administration, urine was the main route of excretion of metabolites (mainly
glucuronides): 80.6 ± 3.6% of the [14C]-agomelatine dose (PKH-012) and 78 ± 4.7% of the [3H]-
agomelatine dose. Elimination of agomelatine was rapid with a mean Cl ~1100mL/min and a mean t1/2
~1h, thus accumulation is not foreseeable

Source : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB...ssessment_report/human/000657/WC500070497.pdf

 

[D.F.]

Merci à vous deux pour les informations et le dernier lien, pas possible de faire mieux. D'ailleurs y'a moyen de retrouver ces documents concernant d'autres molécules sur ce site?

 

[PaRaLLeL]

Pour trouver des études, google reste le maître. Là, j'avoue qu'il m'a fallu pas mal de mots clés pour y arriver, mais c'est parfois assez simple.

 

[D.F.]

J'ai cherché vite fait sur le site de ta source, mais n'ai rien trouvé (avec leur recherche), pour ça que je posais la question.

De toutes façons va falloir que je songe sérieusement à reprendre les bases depuis le début. C'est pas tout de nommer et reconnaître des structures... P'tain comme je regrette de ne pas avoir suivi de cursus scientifique alors que j'en avais l'opportunité à l'époque, mais ne la jugeais pas utile. ><

 

[jacksmith1]

Pharmacology (in Greek &#966;&#940;&#961;&#956;&#945;&#954;&#959;&#957;, Pharmakon, "poison" in ancient Greek, "drug" in Modern Greek, and &#955;&#959;&#947;&#943;&#945;,-logia, "study", "knowledge") is the branch of medicine and biology concerned with the study of drug action [where the medicine can be broadly defined as man-made natural or endogenous molecule (in the body) that exerts an biochemical and physiological effect on the cell, tissue, organ or organism.