[MXE] Effets antidépresseurs (Botanas et al, 2017)

[Biquette]

MXE 1e étude effets antidépresseurs via séroto et glutamate​

 
(Botanas et al, 2017 : http://www.mediafire.com/file/cprf0mfbsy6q1d9/MXE_effets_antid%C3%A9presseurs.pdf/file)
 
 
Résumé : les antidépresseurs actuels sont assez insatisfaisants, de par le délai avant action et le faible taux de rémission après traitement. La kétamine, par ses effets prometteurs, a ouvert la voie de la recherche sur les AD agissant sur le glutamate, comme la MXE. L’étude porte sur des souris et cherche à déterminer les mécanismes derrière l’effet antidépresseur ainsi que l’action de la MXE sur les gènes.
 
Agoniste : molécule activant un récepteur synaptique
Antagoniste : molécule se fixant sur le récepteur synaptique sans l’activer (et bloquant les autres molécules)
AD : Antidépresseur
PCR : réplication de brin d’ADN ou d’ARN à grande vitesse facilitant l’observation/expression des gènes.
ARN : transporte le message génétique de l’ADN (exprime le gène)
 
Matériel et méthode
 
Souris : âgées de 6 semaines avec nourriture à volonté et 5 jours d’acclimatation au laboratoire.
Drogues : MXE, kétamine, NBQX (antagoniste des récepteurs à glutamate AMPA) et kétansérine (antagoniste des récepteurs à sérotonine 5-HT[sub]2A[/sub])
 
- Test de nage forcée : 6min de nage dans un cylindre rempli d’eau à mi-hauteur. On observe le temps que passe la souris sans se déplacer. Traitée avec de la MXE (3 dosages différents) ; de la kétamine (2 dosages différents) ; solution saline ; certaines souris ont reçu une injection de NBQX ou de kétansérine avant administration de la MXE, de la Ké ou de la solution saline pour déterminer lequel du système glutamatergique ou sérotoninergique est nécessaire aux effets AD. Les souris sont testées 30min après injection et 24h après.
 
- Suspension par la queue : la souris est suspendue pendant 6min, on observe la durée d’immobilité. Administration des produits similaire au test de nage.
 
- Test de préférence au sucre : isolée pendant 24h, chaque souris se voit proposée deux bouteilles identiques, l’une contenant de l’eau plate et l’autre de l’eau avec 1 % de sucrose. Après ça, les souris sont groupées par 8 et mise en situations aléatoires de stress moyen pendant 2 semaines (privation de nourriture ; immobilisation ; choc électrique dans les pattes ; nage forcée ; privation de sommeil).
24h après la dernière situation de stress, les souris sont à nouveau isolées avec les bouteilles d’eau et d’eau sucrée ; on mesure leur consommation d’eau sucrée durant 24h et on administre de la MXE, de la kétamine ou une solution saline à celles ayant consommé moins de 70 % d’eau sucrée (ce qui trahirait une anhédonie).
 
- arrêt de la nourriture en réaction à la nouveauté (Novelty-suppressed feeding) : privation de nourriture pendant 24h, puis les souris sont placées dans une nouvelle cage avec de la nourriture au centre, 30min après injection de MXE, Ké ou solution saline. On observe le temps qu’elles prennent pour aller consommer la nourriture.
 
- Labyrinthe surélevé : l’anxiété des souris est mesurée à leur temps passé dans l’espace ouvert, après injection de MXE, Ké ou solution saline. En image :

 ​

- Déplacement en territoire ouvert : on observe les déplacements et leur durée pendant 10min, après injection de MXE, ké ou solution saline.

- Récupération des tissus, PCR en temps réel : Les souris sont sacrifiées et décapitées 30min après injection de MXE, Ké ou solution saline. Les cerveaux sont récoltés, la partie hippocampique retirée. L’ARN est isolé puis répliqué par PCR en temps réel, pour déterminer l’expression de différents gènes (liés aux récepteurs glutamergiques, séroto, mais aussi à des facteurs neurotrophiques cérébraux et autre).
 
Résultats :

Effet AD immédiat : Sans entrer dans les détails, la MXE a eu les effets escomptés : réduction du temps immobile dans les situations tests ; augmentation de la préférence pour une solution glucose comparée à l’eau plate ; moins d’hésitation à se nourrir en environnement nouveau.
Seules les souris traitées à la MXE, pas à la kétamine, ont montré une augmentation du temps passé sur les bras ouverts du test de labyrinthe surélevé, ce qui sous entend un effet également anxiolytique.
Pas d’altération de la locomotion ou de la durée de déplacement pendant le test de déplacement en territoire ouvert.
 
Effet AD prolongé : 24h après l’injection, les souris présentent toujours les effets positifs sur la locomotion pour les tests de nage et de suspension par la queue.
 
Rôle du système glutamatergique  : l’injection de NBQX, bloquant l’action sur le système glutamate, a bel et bien diminué les effets de la MXE comme de la Kétamine.
Seule la MXE a augmenté l’expression du gène GluA1 lié au récepteur glutamate AMPA, MXE et kétamine ont favorisé conjointement l’expression des autres gènes étudiés responsables de l’activité de diverses protéines comme la BDNF ou mTOR (ce serait trop long de les détailler ici)
 
Rôle du système séroto : l’injection de kétansérine (antagoniste séroto) a diminué les effets de la MXE mais pas ceux de la kétamine. Seule la MXE a favorisé l’expression des gènes liés aux récepteurs 5-HTr1a, 5-HT2A, 5-HT2C et au transport de la sérotonine (SERT).
 
A propos des résultats :
La MXE pourrait avoir un effet double d’antidépresseur et d’anxiolytique, à la différence de la Kétamine, ce qui est d’un grand intérêt sachant que l’on prescrit souvent des médicaments AD et anxiolytique ensemble.
L’absence d’augmentation du déplacement des souris pendant le test de déplacement en territoire ouvert laisse entendre que les résultats aux autres tests ne proviennent pas d’un effet stimulant des drogues injectées mais bien d’un effet AD et anxiolytique.
 
La MXE s’avère particulièrement intéressante par sa double action sur le système glutamatergique et sérotoninergique, qui sont deux systèmes particulièrement impliqués dans la dépression.
Le premier système agit notamment sur l’activité de l’enzyme BDNF impliquée dans la survie, la croissance et la différenciation neuronale (de manière smiliaire au Nerve Growth Factor pour les étudiants en neuro qui me lisent), et dont la baisse d’activité est reliée à la dépression. On a vu plus haut que la MXE (et la Kétamine) vient stimuler l’activité de cette enzyme. Il y a bcp d’autres phénomènes en jeu mais mes connaissances sont trop basiques pour que j’essaie de les vulgariser.
Le 2[sup]e[/sup] système est connu pour son rôle dans la dépression, les AD les + courants sont des inhibiteurs de la recapture de la séroto, et la MXE partage cette action inhibitrice en plus de favoriser l’expression de gènes associés au système séroto (5-HT2A, Serotonin Transporter…)
 
EN BREF
La MXE présente l’intérêt rare d’avoir un effet à la fois antidépresseur et anxiolytique. Ces effets sont très rapides et durent longtemps (au moins 24h chez les souris).
Elle impacte le système glutamate et le système séroto.
Cette étude, 1ère sur la MXE, ouvre la voie à de plus amples recherches sur les antagonistes NMDA (donc la plupart des drogues dissociatives) comme antidépresseurs.
Néanmoins, son usage pourrait poser des difficultés par son potentiel d’abus (j’ai une étude au chaud sur le sujet).
 
 
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[Tridimensionnel]

Très intéressant, merci !
Tu peux nous rappeler le rapport entre système glutamatergique et antagonisme NMDA ? Puisque tu en parles à la fin

 

[Biquette]

Alors, ptet que parler des recepteurs NMDA porte à confusion, puisque l'étude ne s'est pas intéressée à leur rôle.
Tres grossièrement, les récepteurs NMDA peuvent recevoir plusieurs neurotransmetteurs : le glutamate, la NMDA et un dernier (je crois) dont j'ai oublié le nom.
Ils participent au système glutamatergique en permettant aux neurones de sommer l'information (ce qui amène un potentiel post synaptique, en gros ça amène le neurone à transmettre un signal).
Ici l'étude s'est intéressée aux récepteurs AMPA (qui ne peuvent recevoir de NMDA mais du glutamate oui). Si j'ai bien retenu ils amènent une activation rapide des neurones, et le signal ainsi émis est justement sommé par les récepteurs NMDA (mais après on rentre trop loin dans les détails).

En bref : les récepteur NMDA font partie du système glutamatergique, mais ce n'est pas leur action qui nous intéresse pour les effets antidépresseur (plutot pour les effets disso/psyché). Ce sont les récepteurs AMPA (du système glutamatergique) qui nous interessent pour les effets AD (comme avec la Keta)

 

[Framboise]

Tres grossièrement, les récepteurs NMDA peuvent recevoir plusieurs neurotransmetteurs : le glutamate, la NMDA et un dernier (je crois) dont j'ai oublié le nom.

Le récepteur Kaïnate.

 

Ils participent au système glutamatergique en permettant aux neurones de sommer l'information (ce qui amène un potentiel post synaptique, en gros ça amène le neurone à transmettre un signal).

Les récepteurs NMDA ont un rôle de régulateur du système Glutamaergique. NMDA a aussi pour rôle le remodelage des synapses. Ils permettent aussi de réguler l'excitoxicité (phénomène d'autodestruction d'un neurone qui ne retrouve pas son homeostasie après une excitation, et se retrouve de plus en plus excité).

Ces trois types de récepteurs réagissent au glutamate, ils sont donc impliqués dans la neurotransmission excitatrice.

La régulation de la quantité de récepteurs AMPA à la synapse est responsable dans de nombreux cas des phénomènes de plasticité synaptique et est liée à l'activité de la synapse. Cette plasticité est responsable de la mémoire par l'intermédiaire de la protéine kinase Mzeta (PKMzeta) qui module les récepteurs AMPA.

Bon voilà ça c'est du BLA BLA histoire de... De mon côté ça fait des années que j'ai étudié la Memantine, qui permet de faire baisser drastiquement la tolérance acquise à un produit. 

Bref, dans le mélange de toutes ces données, on peut surtout comprendre que là on joue avec des systèmes qui permettent de remettre d'aplomb d'autres neurones. La Memantine est également connue des toxicomanes pour son action de réduire les craving.

J'en déduis personnellement, que ces systèmes aident le cerveau à se remettre d'une homeosthasie qui aurait pris une grande gifle et ne serait tellement plus opérationnel, que cela amène le cerveau à des dysfonctionnements (donc dépression ou autre).

Donc avec un produit comme la MXE c'est en effet double action, d'une part l'activation du système glutamaergique via NMDA / AMPA / Kaïnate. Ce qui pousse la machine à se remettre à fonctionner. Et l'action pharmacologique qui cible le système sérotoninergique. Donc une seconde remise en route de deux système, avec le premier qui pourrait venir "réparer" l'autre.

Maintenant, mon expérience perso. Après des binges aux stim de plusieurs semaine, avec abus de MDA/MDMA, j'étais totalement au fond du gouffre, plus aucune envie pour rien, un état psychologique très compliqué venant du fait d'avoir totalement flingué mon homeosthasie. Et finalement, je me suis aperçu que la MXE, la 3-MEO-PCP, Memantine principalement, me permettait de me remettre beaucoup plus rapidement de ces abus. En 10 jours de conso de ces disso, j'étais revenu "normal" (pas a chialer pour rien avec plus d'appétit quoi).

En 2011/2012 on discutait déjà du potentiel thérapeutique avec les autres afficionados de disso et on tombait déjà tous d'accord pour dire que la science ferait bien de creuser dans ce sens. 

On est en plein dedans et finalement on était pas si fondu du cerveau à parler de processus thérapeutique venant de la part de RC.