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Aujourd'hui on parle de la tachyphylaxie et de la tolérance.
Déjà, voici les différences entre les deux :
Donc malgré le fait qu'on mélange souvent les deux, surtout parce que la tachyphylaxie est globalement assez peu utilisée, il y a une différence notable entre ces deux concepts. Typiquement, avec les hallucinogènes, on crée une tachyphylaxie, qui se résout d'elle-même en quelques semaines, voire quelques heures avec la DMT. En redosant rapidement, on perd juste beaucoup d'effets par rapport à la première prise. Mais vu que la tachyphylaxie est courte et n'a pas tendance à augmenter, on peut simplement redoser à une fréquence relativement élevée avec des mêmes dosages dès que la tachyphylaxie est partie pour garder un effet assez similaire.
La tolérance, elle, survient en cas de consommation répétée, par exemple avec des opioïdes, avec une augmentation des dosages assez caractéristiques pour obtenir des effets similaires. Elle dure aussi généralement plus longtemps et peut provoquer des symptômes de manque à l'arrêt. Il existe également la tolérance innée, différente de la tolérance acquise dont on va parler ici.
On va donc principalement s'intéresser à la tolérance et à ses mécaniques pharmacologiques. La tachyphylaxie est aussi intéressante, mais vu que sa définition est plus restreinte et moins connue, elle est aussi moins étudiée. Voici en gros les phénomènes qui sont importants pour l'apparition d'une tachyphylaxie ou d'une tolérance. Notez que cette liste n'est pas exhaustive, et que ces procédés peuvent arriver tous plus ou moins en même temps. Ceux en haut arriveront typiquement plus rapidement et dureront moins longtemps que ceux vers le bas. Cependant, ça reste une liste faite au Snappyfomètre :
1) L'internalisation des récepteurs :
Sur vos neurones ou n'importe laquelle de vos cellules se trouvent des récepteurs, qu'on retrouve souvent sur la membrane cellulaire ( mais pas que). Bien que vos cellules sont heureuses de participer à votre bien être en tant que partie de vous, cela reste des entités indépendantes qui pensent souvent plus à leur propre survie qu'à la vôtre, excepté peut-être votre système immunitaire. Bien sûr, cela a des bons côtés, notamment parce que sans vos cellules vous ne seriez rien, mais parfois c'est pas très sympa, par exemple avec les cirrhoses. Bref, gardons à l'idée que vos cellules pensent généralement d'abord à leur popre survie, ça permet de comprendre les choses plus simplement.
Lors d'activations répétées de ces récepteurs de surface, des signaux sont transmis plus en profondeur dans la cellule. Certaines protéines se retrouvent ainsi activées et sont capables de faire de l'internalisation, c'est-à-dire d'enrober les récepteurs de membrane cellulaire pour former une vésicule et de les englober à l'intérieur de la cellule pour une certaine durée. Cela permet de protéger la cellule d'une suractivation, qui peut mener à la mort cellulaire : ce que l'on appelle l'excitotoxicité.
L'internalisation se fait typiquement via cette protéine, la Béta-Arrestine, qui permet de retirer les récepteurs de la surface. Ils sont donc moins exposés et la cellule est moins activée.
On a également découvert des possibilités d'internalisation Béta-Arrestine indépendants, comme par exemple c'est le cas pour la plupart des hallucinogènes agonistes 5-HT2a. Le procédé est entièrement reversible.
C'est un procédé qui fonctionne aussi bien pour la tachyphylaxie que pour la tolérance, cependant il y a généralement d'autres étapes qui suivent lors d'une formation de tolérance.
2) Les autorécepteurs
Les autorécepteurs sont des récepteurs qui se trouvent sur la cellule présynaptique, c'est à dire celle qui envoie de base les neurotransmetteurs/hormones. Les neurotransmetteurs vont se fixer sur ces récepteurs et généralement en réduire la libération. C'est un mécanisme d'autorégulation négative : plus il y en a, moins on en sécrète.
Les autorécepteurs sont donc tout indiqués lors du développement d'une tolérance rapide : les drogues pouvant se fixer dessus vont réduire la sécrétion des neurotransmetteurs normalement sécrétés, ce qui réduit l'activité des neurones postsynaptiques. C'est un effet très rapide et généralement court.
Exemple classique d'autorécepteurs 5-HT1a qui inhibent la sécrétion de sérotonine.
Par contre, dans le cadre d'une consommation répétée ou des drogues provoquant des tachyphylaxies fortes, on peut observer une augmentation de la production des autorécepteurs, et ce dans le but de plus fortement inhiber l'activation des cellules postsynaptiques en réduisant globalement les sécrétions du neurotransmetteur de base.
3) La déplétion de la cible
Certaines drogues agissent comme des libérateurs, comme par exemple la MDMA ou l'amphétamine. On parle alors de déplétion de la cible lors qu'il n'y a une réduction significative des vésicules contenant des neurotransmetteurs (sérotonine, dopamine et norépinephrine dans ces deux cas) qui sont importantes pour l'effet du produit. La déplétion n'est pas complète, sinon c'est le décès, mais suffisantes pour que les effets des drogues les concernant soient amoindris. C'est une des tolérances les plus simples et les mieux connues donc je ne vais pas vous faire un dessin. Bon si allez, on est plus à ça près :
Scène du crime après une grosse libération de dopamine
Le temps de rémission est relativement court, mais cela peut tout de même jusqu'à 10 jours, notamment si la drogue est capable de réduire la production du ou des neurotransmetteurs déplétés, comme c'est le cas avec la MDMA qui désactive l'AADC, une enzyme essentielle pour la production de dopamine et de sérotonine.
4) La downrégulation :
La downrégulation est la version plus hardcore de l'internalisation. Les récepteurs internalisés sont détruits jusqu'à ne plus être réutilisables et sont donc bons à être jetés. Il faudrait attendre d'avoir des récepteurs de rechange, ce qui peut prendre un moment pour avoir des taux de retour à la normale. Surtout que la downrégulation continuera tant que la cellule sera toujours exposée à un surstimulus, ce qui ne fera qu'augmenter les temps de rémission et l'inefficacité des drogues affectant ce récepteur.
5) La désactivation des récepteurs
Un bon nombre de récepteurs sont capables de faire phosphoryler : en ajoutant un groupe phosphate dessus via d'autres enzymes, ils deviennent temporairement inutilisables ou alors ils réduisent leurs affinités. Il s'agit d'un excellent moyen de régulation, car cela ne détruit pas le récepteur et la phosphorylation est généralement réversible et dépendante directement de l'activation de la cellule postsynaptique. La majorité des désactivations sont calcium-dépendantes, mais on en retrouve aussi des ADN-dépendantes.
Phosphorylation d'un récepteur à sérotonine (à droite) à cause d'une suractivation qui a trop fait rentrer de calcium dans la cellule: le récepteur phosphorylé ne peut plus accueillir de sérotonine ni d'agoniste
6) La désactivation des seconds messagers
Nous venons de voir l'action du calcium comme second messager : il n'a qu'un intérêt limité pour faire passer un message à la cellule mais permet d'activer d'autres processus qui le permettent. Il peut aussi provoquer d'autres effets divers. Ce système de second messager peut aussi être modifié en réduisant l'affinité du récepteur à recruter des seconds messagers ou bien plus simplement la production de seconds messagers. C'est un effet qui peut durer des semaines si la production de second messagers est réduite.
7) Baisse de production des récepteurs
La production des récepteurs dépende avant tout de la transcription de leur gène se trouvant dans l'ADN. Des facteurs de transcription se fixant sur l'ADN permettent de réguler la production de ces récepteurs, et ces facteurs de transcription peuvent très bien réagir indirectement à une augmentation de l'activité de la cellule, réduisant la transcription de récepteurs et donc leur nombre au final, ce qui désensibilise la cellule. Il s'agit d'un effet qui dure généralement au long terme, mais qui prend du temps à se mettre en place pour arriver à une tolérance perceptible.
8) Tolérance pharmacocinétique
Des enzymes sont capables de métaboliser des drogues, comme les CYP dans le foie, les estérases sanguines ou les MAO dans les mitochondries, pour ne citer que les plus connues. En cas d'excès régulier, les cellules contenant ces enzymes peuvent produire plus d'un certain type d'enzyme, ce qui s'appelle une induction enzymatique. Cela a pour conséquence de réduire la concentration de drogue dans le sang et donc ses effets.
On notera la différence entre les inductions rapides spéciales que peuvent induire certaines drogues (comme les barbituriques ou certains antirétroviraux par exemple) et les inductions lentes qui concernent la majorité des produits, prenant plusieurs semaines à se mettre en place et à disparaître.
9) Modification des sous-unités
Il s'agit d'un chapitre encore plus compliqués que les précédents et globalement relativement peu connu. Certains récepteurs, comme le GABA-A ciblé par les benzodiazépines, peuvent s'exprimer sous une forme qui réduit drastiquement l'affinité pour les benzodiazépines mais qui maintient une affinité correcte pour le GABA, son neurotransmetteur normal qui n'a pas le même site de fixation. Étant donné que ce récepteur est composé de multiples sous-unités comme des legos, il est possible d'exprimer plus d'un seul type de lego pour favoriser la formation de récepteurs avec des sous-unités modifiées lors de l'assemblage.
Ce type de mécanisme ne marche que pour les récepteurs à multiples sous-unités, cela ne concerne donc pas directement les récepteurs couplés à la protéine G, qui sont majoritaires.
10) Tolérance physiologique
Certains effets physiologiques sont directement compensables par l'organisme lors d'exposition prolongée pour revenir à une homéostasie. Cela se produit généralement via des systèmes hormonaux ou des systèmes réflexes. Par exemple, lors de la consommation régulière de benzodiazépines, le coeur augmente sa fréquence de battement pour revenir à la normale et une vasoconstriction se produit pour rétablir une tension artérielle plus correcte. Ces effets peuvent typiquement tuer une personne en cas de sevrage rapide, car ils sont lents à revenir à leur fonctionnement initial.
11) Tolérance psychologique
Difficilement expliquée par de la pure pharmacologie, la tolérance psychologique est la simple habituation psychologique à l'effet d'une drogue, réduisant ainsi les effets subjectifs ressentis et pouvant pousser à consommer plus pour trouver de l'intérêt et de la nouveauté lors des expériences. Elle diminue particulièrement lentement.
Bon et bien on a presque fait le tour, on pourrait encore parler des tolérances croisées mais maintenant que vous avez un peu vu les couleurs du tableau je vous laisse imaginer ça en format 40x60m.
Toutes les illustrations ont été réalisées grâce à Inkscape (le sang) et merci à ce jonti monsieur de DerangedPhysiology qui m'a pas mal donné d'inspi sur le sujet.
Si vous avez besoin d'images ou de plus d'explications sur certains points, vous pouvez demander à ce que ça soit ajouté dans ce post, mais il est déjà plutôt gros.
Déjà, voici les différences entre les deux :
Donc malgré le fait qu'on mélange souvent les deux, surtout parce que la tachyphylaxie est globalement assez peu utilisée, il y a une différence notable entre ces deux concepts. Typiquement, avec les hallucinogènes, on crée une tachyphylaxie, qui se résout d'elle-même en quelques semaines, voire quelques heures avec la DMT. En redosant rapidement, on perd juste beaucoup d'effets par rapport à la première prise. Mais vu que la tachyphylaxie est courte et n'a pas tendance à augmenter, on peut simplement redoser à une fréquence relativement élevée avec des mêmes dosages dès que la tachyphylaxie est partie pour garder un effet assez similaire.
La tolérance, elle, survient en cas de consommation répétée, par exemple avec des opioïdes, avec une augmentation des dosages assez caractéristiques pour obtenir des effets similaires. Elle dure aussi généralement plus longtemps et peut provoquer des symptômes de manque à l'arrêt. Il existe également la tolérance innée, différente de la tolérance acquise dont on va parler ici.
On va donc principalement s'intéresser à la tolérance et à ses mécaniques pharmacologiques. La tachyphylaxie est aussi intéressante, mais vu que sa définition est plus restreinte et moins connue, elle est aussi moins étudiée. Voici en gros les phénomènes qui sont importants pour l'apparition d'une tachyphylaxie ou d'une tolérance. Notez que cette liste n'est pas exhaustive, et que ces procédés peuvent arriver tous plus ou moins en même temps. Ceux en haut arriveront typiquement plus rapidement et dureront moins longtemps que ceux vers le bas. Cependant, ça reste une liste faite au Snappyfomètre :
1) L'internalisation des récepteurs :
Sur vos neurones ou n'importe laquelle de vos cellules se trouvent des récepteurs, qu'on retrouve souvent sur la membrane cellulaire ( mais pas que). Bien que vos cellules sont heureuses de participer à votre bien être en tant que partie de vous, cela reste des entités indépendantes qui pensent souvent plus à leur propre survie qu'à la vôtre, excepté peut-être votre système immunitaire. Bien sûr, cela a des bons côtés, notamment parce que sans vos cellules vous ne seriez rien, mais parfois c'est pas très sympa, par exemple avec les cirrhoses. Bref, gardons à l'idée que vos cellules pensent généralement d'abord à leur popre survie, ça permet de comprendre les choses plus simplement.
Lors d'activations répétées de ces récepteurs de surface, des signaux sont transmis plus en profondeur dans la cellule. Certaines protéines se retrouvent ainsi activées et sont capables de faire de l'internalisation, c'est-à-dire d'enrober les récepteurs de membrane cellulaire pour former une vésicule et de les englober à l'intérieur de la cellule pour une certaine durée. Cela permet de protéger la cellule d'une suractivation, qui peut mener à la mort cellulaire : ce que l'on appelle l'excitotoxicité.
L'internalisation se fait typiquement via cette protéine, la Béta-Arrestine, qui permet de retirer les récepteurs de la surface. Ils sont donc moins exposés et la cellule est moins activée.
On a également découvert des possibilités d'internalisation Béta-Arrestine indépendants, comme par exemple c'est le cas pour la plupart des hallucinogènes agonistes 5-HT2a. Le procédé est entièrement reversible.
C'est un procédé qui fonctionne aussi bien pour la tachyphylaxie que pour la tolérance, cependant il y a généralement d'autres étapes qui suivent lors d'une formation de tolérance.
2) Les autorécepteurs
Les autorécepteurs sont des récepteurs qui se trouvent sur la cellule présynaptique, c'est à dire celle qui envoie de base les neurotransmetteurs/hormones. Les neurotransmetteurs vont se fixer sur ces récepteurs et généralement en réduire la libération. C'est un mécanisme d'autorégulation négative : plus il y en a, moins on en sécrète.
Les autorécepteurs sont donc tout indiqués lors du développement d'une tolérance rapide : les drogues pouvant se fixer dessus vont réduire la sécrétion des neurotransmetteurs normalement sécrétés, ce qui réduit l'activité des neurones postsynaptiques. C'est un effet très rapide et généralement court.
Exemple classique d'autorécepteurs 5-HT1a qui inhibent la sécrétion de sérotonine.
Par contre, dans le cadre d'une consommation répétée ou des drogues provoquant des tachyphylaxies fortes, on peut observer une augmentation de la production des autorécepteurs, et ce dans le but de plus fortement inhiber l'activation des cellules postsynaptiques en réduisant globalement les sécrétions du neurotransmetteur de base.
3) La déplétion de la cible
Certaines drogues agissent comme des libérateurs, comme par exemple la MDMA ou l'amphétamine. On parle alors de déplétion de la cible lors qu'il n'y a une réduction significative des vésicules contenant des neurotransmetteurs (sérotonine, dopamine et norépinephrine dans ces deux cas) qui sont importantes pour l'effet du produit. La déplétion n'est pas complète, sinon c'est le décès, mais suffisantes pour que les effets des drogues les concernant soient amoindris. C'est une des tolérances les plus simples et les mieux connues donc je ne vais pas vous faire un dessin. Bon si allez, on est plus à ça près :
Scène du crime après une grosse libération de dopamine
Le temps de rémission est relativement court, mais cela peut tout de même jusqu'à 10 jours, notamment si la drogue est capable de réduire la production du ou des neurotransmetteurs déplétés, comme c'est le cas avec la MDMA qui désactive l'AADC, une enzyme essentielle pour la production de dopamine et de sérotonine.
4) La downrégulation :
La downrégulation est la version plus hardcore de l'internalisation. Les récepteurs internalisés sont détruits jusqu'à ne plus être réutilisables et sont donc bons à être jetés. Il faudrait attendre d'avoir des récepteurs de rechange, ce qui peut prendre un moment pour avoir des taux de retour à la normale. Surtout que la downrégulation continuera tant que la cellule sera toujours exposée à un surstimulus, ce qui ne fera qu'augmenter les temps de rémission et l'inefficacité des drogues affectant ce récepteur.
5) La désactivation des récepteurs
Un bon nombre de récepteurs sont capables de faire phosphoryler : en ajoutant un groupe phosphate dessus via d'autres enzymes, ils deviennent temporairement inutilisables ou alors ils réduisent leurs affinités. Il s'agit d'un excellent moyen de régulation, car cela ne détruit pas le récepteur et la phosphorylation est généralement réversible et dépendante directement de l'activation de la cellule postsynaptique. La majorité des désactivations sont calcium-dépendantes, mais on en retrouve aussi des ADN-dépendantes.
Phosphorylation d'un récepteur à sérotonine (à droite) à cause d'une suractivation qui a trop fait rentrer de calcium dans la cellule: le récepteur phosphorylé ne peut plus accueillir de sérotonine ni d'agoniste
6) La désactivation des seconds messagers
Nous venons de voir l'action du calcium comme second messager : il n'a qu'un intérêt limité pour faire passer un message à la cellule mais permet d'activer d'autres processus qui le permettent. Il peut aussi provoquer d'autres effets divers. Ce système de second messager peut aussi être modifié en réduisant l'affinité du récepteur à recruter des seconds messagers ou bien plus simplement la production de seconds messagers. C'est un effet qui peut durer des semaines si la production de second messagers est réduite.
7) Baisse de production des récepteurs
La production des récepteurs dépende avant tout de la transcription de leur gène se trouvant dans l'ADN. Des facteurs de transcription se fixant sur l'ADN permettent de réguler la production de ces récepteurs, et ces facteurs de transcription peuvent très bien réagir indirectement à une augmentation de l'activité de la cellule, réduisant la transcription de récepteurs et donc leur nombre au final, ce qui désensibilise la cellule. Il s'agit d'un effet qui dure généralement au long terme, mais qui prend du temps à se mettre en place pour arriver à une tolérance perceptible.
8) Tolérance pharmacocinétique
Des enzymes sont capables de métaboliser des drogues, comme les CYP dans le foie, les estérases sanguines ou les MAO dans les mitochondries, pour ne citer que les plus connues. En cas d'excès régulier, les cellules contenant ces enzymes peuvent produire plus d'un certain type d'enzyme, ce qui s'appelle une induction enzymatique. Cela a pour conséquence de réduire la concentration de drogue dans le sang et donc ses effets.
On notera la différence entre les inductions rapides spéciales que peuvent induire certaines drogues (comme les barbituriques ou certains antirétroviraux par exemple) et les inductions lentes qui concernent la majorité des produits, prenant plusieurs semaines à se mettre en place et à disparaître.
9) Modification des sous-unités
Il s'agit d'un chapitre encore plus compliqués que les précédents et globalement relativement peu connu. Certains récepteurs, comme le GABA-A ciblé par les benzodiazépines, peuvent s'exprimer sous une forme qui réduit drastiquement l'affinité pour les benzodiazépines mais qui maintient une affinité correcte pour le GABA, son neurotransmetteur normal qui n'a pas le même site de fixation. Étant donné que ce récepteur est composé de multiples sous-unités comme des legos, il est possible d'exprimer plus d'un seul type de lego pour favoriser la formation de récepteurs avec des sous-unités modifiées lors de l'assemblage.
Ce type de mécanisme ne marche que pour les récepteurs à multiples sous-unités, cela ne concerne donc pas directement les récepteurs couplés à la protéine G, qui sont majoritaires.
10) Tolérance physiologique
Certains effets physiologiques sont directement compensables par l'organisme lors d'exposition prolongée pour revenir à une homéostasie. Cela se produit généralement via des systèmes hormonaux ou des systèmes réflexes. Par exemple, lors de la consommation régulière de benzodiazépines, le coeur augmente sa fréquence de battement pour revenir à la normale et une vasoconstriction se produit pour rétablir une tension artérielle plus correcte. Ces effets peuvent typiquement tuer une personne en cas de sevrage rapide, car ils sont lents à revenir à leur fonctionnement initial.
11) Tolérance psychologique
Difficilement expliquée par de la pure pharmacologie, la tolérance psychologique est la simple habituation psychologique à l'effet d'une drogue, réduisant ainsi les effets subjectifs ressentis et pouvant pousser à consommer plus pour trouver de l'intérêt et de la nouveauté lors des expériences. Elle diminue particulièrement lentement.
Bon et bien on a presque fait le tour, on pourrait encore parler des tolérances croisées mais maintenant que vous avez un peu vu les couleurs du tableau je vous laisse imaginer ça en format 40x60m.
Toutes les illustrations ont été réalisées grâce à Inkscape (le sang) et merci à ce jonti monsieur de DerangedPhysiology qui m'a pas mal donné d'inspi sur le sujet.
Si vous avez besoin d'images ou de plus d'explications sur certains points, vous pouvez demander à ce que ça soit ajouté dans ce post, mais il est déjà plutôt gros.
