ISRS et MDMA : bénéfice ou danger ? Critique d'une étude.

[Tridimensionnel]

Ce texte n’est pas de moi mais d’al_eberia, sur le subreddit DrugNerds. Je vous en propose ici une traduction mais vous encourage aussi à lire les commentaires à cette adresse :

https://www.reddit.com/r/DrugNerds/comments/ceyc9z

Ce post est intéressant car il montre qu’avec un minimum d’esprit critique et de détermination, un.e usager.e lambda peut se faire un avis personnel sur une publication scientifique. Ici, peu de connaissances complexes de pharmacologie sont mises en jeu. Seulement une connaissance culturelle basique des drogues (comme savoir que la PMA et la MDMA ne sont pas la même chose) et un peu de logique.
La leçon à retenir est que nous ne devons pas avoir peur des arguments d’autorité. Bien qu’il soit impossible pour chacun.e d’entre nous de vérifier chaque source de chaque précepte de RDR, en cas de doute nous ne devons pas hésiter à remonter à la source de ces affirmations.
 

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al_eberia du subreddit r/DrugsNerd

La combinaison de MDMA et d'ISRS (ndt : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ; ces substances sont utilisées comme anti-dépresseur) expose-t-elle à un risque mortel de syndrome sérotoninergique ? Cela semble être de notoriété publique en de nombreux endroits d'Internet, mais où sont les preuves ? J'ai vu un certain nombre d'articles affirmer le contraire, en indiquant que les ISRS auraient un effet neuro-protecteur contre les méfaits de la MDMA. Cependant, cette « notoriété publique » doit bien venir de quelque part. Me manquerait-il des renseignements essentiels ? Heureusement, une recherche sur Google a permis de trouver un article relativement récent (2013) qui semble tenter de résumer la recherche sur l'interaction entre la MDMA et les ISRS, dans le but d'alerter le monde.
 
Dobry, Y., Rice, T. et Sher, L. (2013). Ecstasy use and serotonin syndrome : a neglected danger to adolescents and young adults prescribed selective serotonin reuptake inhibitors. International Journal of Adolescent Medicine and Health, 25(3). doi:10.1515/ijamh-2013-0052
 
https://sci-hub.tw/10.1515/ijamh-2013-0052
 
Eh bien, le titre indique certainement que les auteurs pensent qu'il y a un risque. Lisons donc ceci. D'après le résumé :
 

La MDMA, en combinaison avec la classe des antidépresseurs ISRS, largement prescrits, peut entraîner une augmentation rapide et synergique de la concentration de sérotonine (5-HT) dans le système nerveux central, ce qui mène à l'urgence médicale aiguë connue sous le nom de syndrome sérotoninergique.

 
Cela ressemble à avis tranché. Voyons comment ils en sont arrivés à cette conclusion.
L'article commence par donner un aperçu du fonctionnement des ISRS et du MDMA, et des mécanismes du syndrome sérotoninergique. Mais passons à autre chose et entrons dans le vif du sujet.
 

L'ecstasy combinée aux ISRS augmente le risque de syndrome sérotoninergique

 
C'est l'en-tête que nous cherchions, tous les faits sont sûrement là-dedans.
 

Malgré un besoin évident, la science fondamentale et clinique a peu fait pour étudier l’interaction physiologique entre les ISRS et le MDMA. Cette omission ne tient pas compte du puissant potentiel des deux médicaments pour augmenter la sérotonine de la fente synaptique. La microdyalise et les données de laboratoire mesurées ont montré que les ISRS peuvent augmenter très rapidement et considérablement la concentration de sérotonine (5-HT) dans le cerveau des animaux (60-62), et que l'administration de MDMA libère de la sérotonine à divers endroits du cerveau à un taux peut-être supérieur à celui produit par les ISRS (63, 64).

 
C'est en isolation cependant ; mais quand ils sont combinés ?
 

L'interaction pharmacocinétique médicamenteuse combinée survient également lorsque les ISRS, qui sont également de puissants inhibiteurs du CYP450 2D6, réduisent le métabolisme du MDMA (53, 65). La MDMA peut, à l'inverse, exercer des effets métaboliques sur le métabolisme des ISRS. Il a été démontré que l'administration de paroxétine et de fluoxétine, par exemple, peut augmenter les niveaux de MDMA jusqu'à 30 % (66)

 
Eh bien, une quantité de MDMA dans le sang à ce point élevée semble alarmante, surtout si elle libère toute cette sérotonine. Regardons le document cité :
 
(66) Farre M, Abanades S, Roset PN, Peiró AM, Torrens M, et al. Pharmacological interaction between 3,4-methylenedioxy-methamphetamine (ecstasy) and paroxetine : pharmacological effects and pharmacokinetics. J Pharmacol Exp Ther 2007
 
http://public-files.prbb.org/publicacions/b52755a0-7bd7-012a-a768-000c293b26d5.pdf
 

Même si les concentrations plasmatiques de MDMA ont augmenté, on n'a pas observé de hausse des effets pharmacologiques et subjectifs. Au contraire, une nette diminution a été observée, ce qui indique une interaction pharmacodynamique.

 
Hmm, il semble que cela soit plus compliqué que les seuls taux sanguins.
 

Des études in vitro ont montré que la fluoxétine inhibe la libération de sérotonine induite par le MDMA dans l'espace synaptique (Gudelsky et Nash, 1996), et certaines données indiquent que le prétraitement aux ISRS réduit certains effets liés au MDMA (Liechti et al., 2000 ; Liechti et Vollenweider, 2000b ; Tancer et Johanson, 2007). Les ISRS, comme la paroxétine, antagonisent l'activité du MDMA soit en empêchant son interaction avec le site de captage de la 5-HT, soit en bloquant l'écoulement de la 5-HT par le transporteur.

 
Oh. Donc, même avec plus de MDMA dans le sang, moins de sérotonine est libérée. Je ne vois pas d'où viendrait le syndrome sérotoninergique. Peut-être qu'il y a d'autres sources ? Revenons au papier principal.
 

De plus, l'augmentation de la chaleur corporelle due à l'utilisation des muscles pendant la danse prolongée et le dérèglement du refroidissement provoqué par la déshydratation peuvent augmenter de façon significative la température corporelle, ce qui entraîne une augmentation excessive du taux de libération de la sérotonine par les processus thermodynamiques amplifiés (70, 71).

 
Je ne peux pas trouver de faille dans la thermodynamique. Néanmoins cela semble sans rapport avec les ISRS : la surchauffe est un classique de la MDMA. Mais que se passe-t-il en cas de mélange ? Revenons à la citation 66.
 

Pendant l'administration de paroxétine, l'augmentation de la température indiquée pendant l'administration de la MDMA seule a diminué d'environ 50 p. 100.

 
L'ajout d'ISRS à la MDMA permettrait donc de réduire la quantité de sérotonine libérée par la thermodynamique, et non de l'augmenter. Une autre impasse. Je commence à me demander à quel point les auteurs ont lu les articles qu'ils ont cités.
La dynamique pharmacologique semble être un fiasco pour ce qui est d'entraîner un syndrome sérotoninergique, mais tout cela a été mesurés dans des laboratoires stériles. Le monde réel peut être plus désordonné et présenter des problèmes. Les auteurs ont-ils des données sur ce qu’il s’y passe ?
 

Une enquête menée auprès de 216 jeunes adultes de Sydney, en Australie, qui avaient consommé de l'ecstasy au moins une fois au cours des six mois précédents, a révélé 19 cas d'utilisation délibérée d'antidépresseurs en même temps que de la MDMA. Un nombre considérable de ces sujets ont pris l'ISRS soit pour augmenter leur taux d'ecstasy, soit pour prévenir les effets neurotoxiques. On a analysé cet échantillon pour y déceler des symptômes neuropsychiatriques et on a constaté qu'une grande proportion d'entre eux présentaient des symptômes correspondant à un syndrome sérotoninergique de gravité variable (75)

 
Cela semble montrer exactement ce dont je parlais, voyons les faits sur le terrain. Le journal cité :
 
(75) Copland J, Dillon P, Gascoigne M. Ecstasy and the concomitant use of pharmaceuticals. Addict Behav 2005;31:367–70
 
https://sci-hub.se/10.1016/j.addbeh.2005.05.025
 
Seulement quatre pages, extrêmement brèves:
 

Des ISRS et des IMAO ont été signalés 19 fois

 
Notre document regroupe les ISRS et les IMAO dans une seule catégorie lorsqu'il s'agit de déclarer les symptômes résultant de l'association de MDMA et d'antidépresseurs - cités uniquement en tant qu'ISRS. Ce n'est pas bon. Nous savons que les IMAO peuvent causer le syndrome sérotoninergique lorsqu'ils sont combinés avec la MDMA (et beaucoup d'autres médicaments) : cela va vraiment fausser les résultats.
Cependant, ce document s'inquiétait des risques que présentent la MDMA et les antidépresseurs.
 

Cela est préoccupant, car certaines de ces combinaisons ecsta-pharmaceutique peuvent avoir des conséquences potentiellement graves sur la santé (Singh et Catalan, 2000 ; Sternbach, 1991)

 
Continuons à descendre la chaîne et lisons les documents qui ont permis d'arriver à cette conclusion :
 
Singh, A. N., et Catalan, J. (2000). Rave drug (ecstasy) and selective serotonin reuptake inhibitor anti-depressants. Indian Journal of Psychiatry,42(2), 195-197.
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2957712/pdf/IJPsy-42-195.pdf
 

Nous signalons deux cas de mésusage d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) en combinaison avec l'Ecstasy et leurs effets subjectifs bénéfiques. Nous émettons des hypothèses sur les raisons pharmacologiques sous-jacentes probables, et recommandons son utilisation dans le traitement des effets neurotoxiques de la MDMA.

 
Où est le mal ? Pas dans ce journal. En fait, ils arrivent à la conclusion inverse.
 
Sternbach, H. (1991). The serotonin syndrome [comment], American Journal of Psychiatry, 148(6), 705-713.
 
https://sci-hub.se/10.1176/ajp.148.6.705
 
Un article sur les dangers du syndrome sérotoninergique, axé sur les IMAO (ne les combinez pas avec votre lithium). Aucune mention de la MDMA, et ne mentionne vraiment les ISRS qu'en termes de combinaison avec les IMAO (ne les combinez pas).
Il semble que lorsqu’on creuse dans les citations de dommages, il n'y ait presque aucune preuve des allégations soutenues. Pour vraiment le démontrer, revenons à Dobry et al.
 

L'un des rapports de cas décrit même un décès dû à la combinaison de la fluoxétine et de la MDMA (84)

 
Oups.
Avons-nous enfin trouvé le mal ? Un rapport de cas complet montrant la combinaison fatale d'ISRS et de MDMA ?
 
(84) Byard RW, Gilbert J, James R, Lokan RJ. Amphetamine derivative fatalities in South Australia - is “Ecstasy” the culprit? Am J Forensic Pathol 1998;19:261–5.
 
http://www.maps.org/images/pdf/1998_byard_1.pdf (Merci MAPS !)
 
Une collection de six rapports de cas de décès liés à l'"ecstasy", y compris un seul cas où la fluoxétine était présente.
 

L'analyse toxicologique du sang a révélé des niveaux élevés, mais apparemment non mortels, de PMA, avec des niveaux thérapeutiques de fiuoxétine (Prozac). L'ecstasy n'a pas été détectée.

 
Oups.
De la PMA et un ISRS, pas de la MDMA et un ISRS. La PMA peut être mortelle si un utilisateur la confond avec la MDMA, mais si un auteur scientifique fait la même erreur, elle peut combler les lacunes de ses preuves.
 
Dans l'ensemble, ma confiance dans l'examen par les pairs a vraiment pris un coup après cette expérience. Je me demande maintenant combien d'autres articles que j'ai cru sur parole peuvent être également mis en pièces en vérifiant les citations. Je suis maintenant convaincu que les ISRS peuvent aider à protéger contre certains dommages de la MDMA, et je prévois prendre un peu de paroxétine lors de mon prochain essai.

 

[snap2]

Intéressant tout ça ! Vu qu'il semble quand-même y avoir des doutes sur le sujet je vais continuer de considérer un traitement ISRS comme une contre-indication à la prise de MDMA (vaut mieux éviter de comboter quand c'est possible même si les risques sont controversés). Et bon dans le cadre de mon taf faut avouer que c'est plus facilement justifiable de suivre les recommandations tripsit et la logique primitive de la pharmacodynamique qui dit "deux drogues qui tapent sur le même récepteur = attention".

Si veux essayer de combo ta MD avec un ISRS pense quand-même à réduire tes dosages de MD histoire de regarder si ça potentialise ou si les effets sont inhibés. Autant y aller doucement, on est jamais à l'abri de mauvaises surprises.
Merci bien pour la traduction en tout cas elle est pas mauvaise ^^

 

[Tridimensionnel]

Je crois que la plupart des retours sont déjà en faveur d’une diminution des effets subjectifs... ensuite, je sais pas si je ferais ce combo 
1) car il pourrait y avoir des dégâts non-connus
2) si diminution des effets, pourquoi gâcher de la MDMA ?
J’avoue que je n’ai pas compris l'interêt de ce combo lorsqu’il est fait délibérément : quitte à ressentir moins d’effets, autant moins proder non ? Ou j’ai raté une information ?

 

[snap2]

Ah je croyais que le dernier paragraphe c'était toi qui l'avait écrit mais il fait partie de la traduction haha. Je vais modifier ton message pour mettre un quote personnalisé.
L'effet neuroprotecteur est peut-être recherché dans le combo.

Pour la baisse des effets de la MD ça pourrait s'expliquer pharmacologiquement par la désensibilisation des protéines G des récepteurs 5-HT mais bon c'est qu'une théorie (qui se tiendrait mais bon justement pas forcément validée pour autant).

 

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En fait c'est surtout que beauoup de gens sont sous ssri pendant de treeees longues durées bien au delà des recommandations, et ils ont quand meme envie de proder, donc ils combottent.

Merci pour la trad @tridi

 

[Tridimensionnel]

Je faisais référence à ça :

Un nombre considérable de ces sujets ont pris l'ISRS soit pour augmenter leur taux d'ecstasy, soit pour prévenir les effets neurotoxiques. 

Et ça :

 Je suis maintenant convaincu que les ISRS peuvent aider à protéger contre certains dommages de la MDMA

Je ne comprends pas le saut de « baisse des effets » à « neuro-protection ». Sinon que moins de drogue = moins de dégâts mais pour ça il n’y a qu’à réduire les doses. Non ?

 

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nieeeeh c'est le risque de répondre en fin de soirée on manque des bouts x) 

Pour la neuroprotection, il me semble (de très vieux souvenirs) avoir lu que le Prozac en fin de MDMA pouvait cesser son activité et qu'il existait une hypothèse selon la quelle une partie de la neurotoxicité venait sur cette période. Je rechercherai plus d'info a ce sujet la si tu veux pour confirmer ce que je dis et retrouver le papier qui en parlait 


Pour moi le grand intérêt de ce post, c'est surtout de réfléchir a comment on aborde l'information, comment on l'accepte comme étant véridique. On a un gros problème dans le monde de la RdR, c'est que certaines études sur certains sujets n'existent qu'en trèèès peu d'exemplaire, voir parfois certaines n'ont jamais été reproduites par des pairs. On se retrouve donc avec des informations parfois très peu stables, que l'on peut prendre comme fiables car sortant d'un papier ! Il est donc non seulement important de faire nos recherches, mais surtout de les confronter a ceux des autres pour s'assurer d'avoir vraiment compris ! 
Heureusement qu'on a aujourd'hui des plateformes (comme ici) qui permettent de faire des groupes de discussions sans contrainte de lieux ni d'horaires, car fut un temps acquérir du savoir pour la RdR...... c'était sportif !