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Traduction de cet article du Blog (que j'apprécie beaucoup), Mad Science .
Je vous préviens, ça va être long
Making Sense of Madness: Stress-Induced Hallucinogenesis – qwerky science
RÉSUMÉ
On présente une hypothèse de la schizophrénie qui propose un modèle psychopharmacologique comme complément au modèle diathèse-stress. La dynorphine, peptide opioïde, peut aider à faire le lien entre les diverses hypothèses de la schizophrénie. Les hypothèses de la dopamine, du glutamate, de la sérotonine et de l’isolement social de la schizophrénie sont explorées. Les mécanismes sous-jacents à l'hallucinogenèse et au stress se chevauchent, notamment dans le système opioïde. Un modèle psycho-bio-social pour les symptômes psychotiques induits par le stress est exploré. Le stress ayant un impact sur l'affect d'une personne, l'amplification des souvenirs et des perceptions conformes à l'affect peut contribuer au développement de perceptions et de croyances aberrantes. Un autre mécanisme, la dissociation induite par le stress de souvenirs importants sur le monde qui sont utilisés pour construire une vision du monde, peut conduire à des conclusions qui contredisent les souvenirs/informations manquants.
Des comparaisons et des contrastes sont ensuite établis avec les psychédéliques classiques et le THC. Les mécanismes psychédéliques sont explorés en relation avec ce modèle, notamment en clarifiant s'ils peuvent ou non produire des états qui imitent les états schizophréniques endogènes.
INTRODUCTION
L'une des plus anciennes théories de psychiatrie est connue sous le nom de modèle diathèse-stress. Son postulat de base est que l'augmentation du stress et de la vulnérabilité au stress par la génétique (et probablement par des expériences antérieures) peut se manifester par des problèmes de santé mentale. Le système opioïde endogène peut être impliqué dans la détermination de la valence des expériences, de l'euphorie à la dysphorie du stress. Il est intéressant de noter que l'un des hallucinogènes les plus puissants jamais découverts dans la nature est principalement un agoniste opioïde. Plus précisément, la Salvia Divinorum contient de la salvinorine A qui est un agoniste des récepteurs opioïdes kappa (KOR) et un puissant hallucinogène. Le système des récepteurs kappa-opioïdes est impliqué dans la réponse au stress et de nombreux agonistes KOR induisent de très nombreux symptômes de problèmes de santé mentale courants. La dynorphine est l'agent endogène qui se lie au système KOR et peut aider à relier la pharmacologie au modèle diathèse-stress. L'état psychotique, la dissociation et, finalement, l'hallucinogenèse peuvent se situer à l'extrémité de la réponse au stress.
Les dynorphines sont un groupe de neuropeptides opioïdes qui ressemblent aux endorphines, mais qui sont en quelque sorte opposés. Au lieu de produire des effets comme l'euphorie et le renforcement de la récompense (Roth-Deri, Green-Sadan, & Yadid 2008), les dynorphines induisent des effets comme la dysphorie et le conditionnement par aversion (Land et al 2008 ; Al-Hasani et al 2015). Alors que les endorphines interagissent principalement avec le système des récepteurs mu-opioïdes (MOR), les dynorphines interagissent principalement avec le système des récepteurs kappa-opioïdes (KOR). Si les endorphines sont considérées comme un mécanisme de récompense, les dynorphines peuvent être considérées comme un mécanisme de punition (aversion). Les dynorphines semblent être un élément clé de la composante dysphorique du stress et peut-être même de la douleur (Land et al 2008 ; Massaly et al 2019). Comme on pouvait s'y attendre, les dynorphines semblent jouer un rôle dans de nombreux problèmes de santé mentale dysphoriques et stressants, notamment la dépression, l'anxiété, le sevrage des drogues, le SSPT et la schizophrénie (Tejeda & Bonci 2019 ; Knoll & Carlezon 2010 ; Crowley et al 2016 ; Chavkin & Koob 2016 ; Rabellino et al 2018 ; Clark & Abi-Dargham 2019). Les dynorphines semblent jouer un rôle endogène majeur dans le conditionnement à la peur et les comportements d'évitement (Knoll et al 2011 ; Donahue et al 2015).
Les médicaments qui stimulent le système KOR sont rarement utilisés en médecine en raison de l'induction de nombreux effets problématiques tels que la psychose, l'anxiété, la dysphorie, la dépression et les hallucinations (White & Roth 2012 ; Coursey 1978). L'hallucinogène tristement célèbre Salvia Divinorum semble fonctionner par agonisme KOR comme son mécanisme principal (Butelman & Kreek, 2015). De nombreux autres agonistes de KOR sont également hallucinogènes, comme la kétazocine et la pentazocine, ce qui a limité leur utilisation en médecine (White & Roth, 2012 ; Morris & Wallach, 2014 ; Coursey, 1978). La kétamine stimule également ce système, bien que ce ne soit pas son mécanisme principal (Nemeth et al., 2010). On pense même que l'agonisme aigu de KOR et la désensibilisation ultérieure de KOR sont nécessaires aux effets antidépresseurs prolongés de la kétamine (Jacobson et al., 2020). D'autre part, les antagonistes de KOR se révèlent être euphoriques et antidépresseurs de façon aiguë (Jacobson, Browne et Lucki, 2020). Bien que les agonistes de KOR puissent avoir certaines utilisations potentielles dans le traitement des problèmes psychiatriques, ils n'ont souvent pas été privilégiés dans l'usage médical en raison de leurs effets dépressifs et psychosociaux.
LA SCHIZOPHRÉNIE
La schizophrénie est une affection caractérisée par des épisodes de symptômes positifs (hallucinations, délires, paranoïa) et négatifs (anhédonie, troubles cognitifs, problèmes de mémoire). Il existe des preuves que la dynorphine peut être utile pour comprendre la schizophrénie. On a constaté que la dynorphine A était élevée dans le liquide céphalo-rachidien des schizophrènes et que les niveaux de dynorphine A étaient en corrélation avec la gravité des symptômes (Heikkilä, Rimón, & Ternius, 1990). Une étude plus récente a trouvé des taux sériques élevés de KORs dans la schizophrénie, associés à toutes les dimensions des symptômes (Moustafa et al., 2020). Il est intéressant de noter qu'une autre étude a trouvé une diminution de la dynorphine (1-8) (D 1-8) dans le LCR des schizophrènes (Zhang et al., 1985). Cela pourrait suggérer un rôle pour des types spécifiques de dynorphine dans la schizophrénie.
Le rôle proposé de la dynorphine/KOR dans la schizophrénie peut être région-dépendant, plus précisément, les régions qui sont hyperdopaminergiques dans la schizophrénie peuvent également présenter des taux élevés de dynorphine/KOR. Une autre considération est qu'il existe des mécanismes différentiels qui convergent vers les symptômes schizophréniques. Une telle spécificité régionale de l'augmentation des KORs a été observée dans une étude post-mortem sur des cas de surdose de cocaïne. Les chercheurs ont observé un doublement des KOR dans le striatum des victimes d'overdose de cocaïne (Mash & Staley, 1999). Plus intéressant encore, ils ont également observé que ceux qui avaient des effets délirants avaient des KORs élevés dans l'amygdale. Étant donné que l'on a observé que la cocaïne induisait des symptômes psychotiques (Tang, Martin et Cotes, 2014), cette observation est particulièrement intéressante. Dans cet article, l'accent est surtout mis sur le rôle potentiel des dynorphines/KORs striataux et amygdaliens dans les cas de schizophrénie, bien que d'autres régions soient également abordées.
DÉLIRE ET HALLUCINATION
Les délires peuvent être en partie médiatisés par les effets de l'affect sur la cognition. Plus précisément, l'affect d'une personne peut amplifier la saillance des souvenirs et des perceptions conformes à l'affect. Le traitement de la récompense est altéré dans la schizophrénie, avec une diminution observée du traitement de la récompense et un traitement de l'aversion intact (Cheng et al., 2012 ; Strauss, Waltz, & Gold, 2014). Les personnes atteintes de schizophrénie semblent également présenter une densité et une disponibilité réduites des récepteurs mu-opioïdes (MOR), un type de récepteur impliqué dans le traitement de la récompense (Ashok et al., 2019). Cela peut suggérer que la signalisation agoniste de la dynorphine/KOR est fonctionnelle, mais pas celle des MOR, ce qui finit par biaiser les perceptions vers un traitement et une interprétation aversifs, amenant à voir le monde à travers une lentille de peur, de douleur et de menace. L'état affectif négatif peut induire des biais de mémoire qui filtrent le jugement vers des conclusions menaçantes et la paranoïa (Lepage et al. 2007). La paranoïa induite par le cannabis semble être "entièrement expliquée" par l'état affectif négatif (Freeman et al., 2015), qui serait médié par l'activité des récepteurs kappa opioïdes (Ghozland et al., 2002 ; Zimmer et al., 2001). Le THC est étudié dans les sections suivantes. L'état affectif négatif peut fausser le rappel des souvenirs et amener une personne à tirer des conclusions biaisées et dépourvues d'informations essentielles à un jugement non délirant. La dynorphine peut jouer un rôle dans ce processus cognitif médié par l'affect via son rôle dans la dysphorie.
Le striatum semble être impliqué dans les processus délirants et hallucinogènes. Dans une petite étude, on a constaté que le striatum ventral présentait une activité accrue chez les personnes souffrant de délires actifs (Raij et al., 2018). L'étude a révélé que l'activité de la dopamine dans le striatum joue un rôle dans le processus délirant, ce qui, selon les auteurs, est lié à une altération de la saillance des stimuli. Cette saillance altérée des stimuli peut être similaire à l'accès altéré à la mémoire épisodique pendant les états affectifs, qui est sans doute une forme de saillance de mémoire altérée. Là encore, il se peut que l'affect produise des amplifications autocongrues de la saillance. En d'autres termes, un affect négatif peut renforcer la saillance des souvenirs et des perceptions ayant un effet négatif. Un individu qui se sent menacé peut regarder le monde avec un biais de confirmation pour découvrir les aspects menaçants pertinents du monde.
Les hallucinations peuvent découler de l'impact de la croyance sur la perception et l'affect peut servir de médiateur à la force de la croyance en favorisant le développement d'illusions par le biais des processus décrits précédemment. Une étude a révélé que l'augmentation des attentes en cas d'incertitude était associée aux hallucinations (Cassidy et al., 2018). Les auteurs ont également constaté que cela était lié à la dopamine striatale.
Les délires et les hallucinations peuvent être conditionnés et impliquer des mécanismes dans le striatum et l'amygdale. Certaines recherches ont révélé que les hallucinations auditives peuvent être conditionnées (Powers, Mathys, & Corlett, 2017). Le striatum est impliqué dans le conditionnement (O'Doherty et al., 2004), il se peut donc que la saillance des stimuli ou des souvenirs soit conditionnée par des expériences antérieures et nos croyances. Des expériences ou des croyances plus excitantes ou à forte connotation peuvent modifier le conditionnement de la saillance. L'amygdale joue un rôle dans l'excitation et la valence (Anders et al., 2008) et a été liée à la saillance incitative qui, selon les auteurs, fait intervenir des mécanismes opioïdes (spécifiquement les récepteurs mu-opioïdes dans cette étude particulière) (Mahler & Berridge, 2012). Puisque les KORs existent dans l'amygdale (Tejeda et al., 2015) et que les KORs/dynorphine jouent un rôle dans le traitement et le conditionnement de la peur, les KORs peuvent également jouer un rôle dans les processus de salivation incitative dans l'amygdale comme les MORs semblent le faire. Ces processus pourraient jouer un rôle dans la saillance conditionnée et les biais de mémoire perceptive qui pourraient contribuer à expliquer les délires et les hallucinations dans la schizophrénie.
DISSOCIATION
La dissociation est souvent vécue par les personnes atteintes de schizophrénie. La dissociation peut être définie comme une soustraction de l'expérience subjective (ou potentiellement aussi de la fonction). Il peut s'agir d'une mise en sourdine des composantes de l'expérience subjective à un niveau particulaire (perceptions, empathie, sentiments, sens du moi, etc.). On pense que le traumatisme peut induire des troubles dissociatifs (Lanius et al., 2018). Cela peut s'expliquer par la façon dont l'attention à certains stimuli est essentiellement "punie" par l'expérience traumatique. L'attention à l'empathie ou à certains sentiments peut causer de la souffrance et y échapper peut être protecteur pour ses sentiments. On peut aussi se dissocier des stimuli externes et se replier sur son imagination.
Il est important de noter que cette idée est distincte de la saillance affect-congruent des stimuli. Dans ce cas, il se peut que nous nous détournions de certains types de stimuli indésirables parce que nous sommes récompensés ou renforcés négativement pour le faire.
La dynorphine pourrait jouer un rôle dans les états dissociatifs endogènes, étant donné que la salvinorine A, un agoniste de la dynorphine, produit des états dissociatifs. Un récent article de synthèse a exploré les preuves que la dynorphine est un mécanisme de dissociation induite par le traumatisme (Lanius et al., 2018). Les personnes atteintes du trouble dissociatif connu sous le nom de dépersonnalisation ont une saillance muette pour les stimuli émotionnels (Medford et al., 2006). La dynorphine jouant un rôle dans le conditionnement de l'aversion/peur, elle pourrait être impliquée dans la dissociation conditionnée/apprise d'un stress extrême. Plus précisément, la dynorphine peut être impliquée dans l'évitement de la présence à des stimuli aversifs et peut être renforcée négativement en raison du soulagement que la non-présence procure dans la situation stressante. Dans le cas de la dépersonnalisation, un individu peut apprendre à mettre en sourdine les composantes émotionnelles des stimuli afin de réduire le stress.
HYPOTHÈSES BIOCHIMIQUES
Au fil des ans, il y a eu une multitude d'hypothèses biopsychologiques de la schizophrénie. Cette section explore l'unification des hypothèses dopamine, glutamate, sérotonine et KOR de la schizophrénie. Dans les sections suivantes, les recherches sur le modèle de stress de la diathèse, le stress social, la psychose associée à la drogue et la psychose induite par les crises sont explorées.
KOR
La buprénorphine, un antagoniste de KOR, s'est avérée être un antipsychotique puissant et aigu chez des sujets psychotiques non traités, les effets durant environ 4 heures avant que les symptômes psychotiques ne réapparaissent (Schmauss, Yassouridis et Emrich, 1987). D'autres antagonistes de KOR, comme la naloxone et la naltrexone, ont également été étudiés et ont eu des effets bénéfiques (Clark, Van Snellenberg, Lawson et Abi-Dargham, 2020), mais je pense que l'antagonisme de MOR peut également être pro-psychotique, puisqu'on observe une diminution des taux de schizophrénie chez les utilisateurs d'agonistes MOR (Chiappelli, Chen, Hackman, & Hong, 2018) et en raison de la nature du système MOR ayant des effets presque diamétralement opposés au système KOR (Pan, 1998). En outre, les agonistes KOR sont populairement connus pour être hallucinogènes (White & Roth, 2012 ; Morris & Wallach, 2014 ; Coursey, 1978) et produire certains des symptômes négatifs de la schizophrénie, tels que l'anhédonie (Tejeda & Bonci, 2019). La dynorphine a été testée expérimentalement comme traitement de la dépendance à l'héroïne chez l'homme, dans lequel 25% des participants ont présenté des hallucinations rampantes connues sous le nom de formication (Wen & Ho, 1982). C'est intéressant parce que les auteurs n'ont pas exactement testé pour voir si la dynorphine produirait des hallucinations, en fait ils espèrent qu'elle ne le fera pas parce que cela pourrait être un obstacle au potentiel thérapeutique de leur traitement expérimental de la dépendance.
Il est important de considérer que, même si les symptômes schizophréniques endogènes sont médiés par l'agonisme de KOR, l'utilisation d'agonistes de KOR comme modèle animal expérimental peut ne pas être suffisante. En effet, l'agonisme endogène de KOR n'est pas stimulé de manière arbitraire, mais s'inscrit dans un contexte plus large et dans un courant de cause à effet. Comme nous le verrons dans les sections suivantes, l'activité de la dopamine, du glutamate et d'autres neurotransmetteurs peut constituer une étape antérieure du processus et contribuer également à la symptomatologie de la schizophrénie. Il se peut que l'agonisme de KOR seul ne reproduise que partiellement certains aspects de la schizophrénie et qu'il manque d'autres éléments plus causaux qui modifient l'expérience. En ce sens, l'agonisme de KOR seul peut produire un ensemble extrait ou purifié de symptômes qui ne sont pas caractéristiques du cocktail de symptômes et de mécanismes impliqués dans les états schizophréniques endogènes. À titre d'exemple, nous verrons plus loin comment les stimulants peuvent produire des hallucinations et des effets psychotiques médiés par KOR, mais il est évident que les effets subjectifs des stimulants diffèrent grandement de ceux de la salvinorine A. Les personnes atteintes de schizophrénie mènent probablement une vie qui contient certaines ou plusieurs des choses qui peuvent potentialiser les hallucinations médiées par KOR, qui produisent également beaucoup d'autres effets que la salvinorine A seule. Il est probable qu'un état hallucinatoire à médiation KOR induit par la dopamine soit subjectivement différent d'un simple état hallucinatoire à médiation KOR.
L'agonisme de KOR peut supprimer la saillance des souvenirs. La salvinorine A semble provoquer une suppression de la mémoire de la vie d'une personne pendant l'expérience. Les gens oublient souvent qu'ils ont consommé une drogue, oublient qui ils sont, et même qu'ils sont humains. La salvinorine A pourrait cibler indistinctement les neurones KOR, tandis que la dynorphine endogène pourrait cibler des neurones spécifiques en fonction du contexte. Par exemple, la suppression de la mémoire qui semble se produire lors d'événements traumatiques pourrait être une forme hautement sélective de dissociation, alors que la salvinorine A pourrait supprimer les souvenirs sans distinction. Il est possible que certaines conditions endogènes provoquent une libération de dynorphine peu discriminante. Cela peut être particulièrement le cas si l'on devient hypersensible au stress, ce qui est exploré plus loin dans la section sur la diathèse du stress.
Cette suppression de la mémoire pourrait modifier la façon dont nous tirons des conclusions sur la réalité, comme si nous oubliions de tenir compte d'informations dont nous devrions être conscients. Par exemple, la victime d'un traumatisme peut conclure qu'elle n'a pas été maltraitée, alors qu'en réalité elle l'a été. Cela peut ouvrir la voie à la formation de croyances délirantes.
Il faut également tenir compte du fait que les individus peuvent développer une tolérance à la sensation subjective de stress ou de dysphorie, tout en maintenant leurs effets sur la saillance des souvenirs ou des perceptions. En ce sens, une personne peut ne pas remarquer subjectivement son affect, mais celui-ci peut tout de même influencer sa perception et sa cognition. La dysphorie chronique peut entraîner des effets principalement comportementaux tels que l'affect plat, l'anhédonie et l'altération de la perception et de la pensée. Je soupçonne que la perception subjective de la dysphorie est la plus importante lors de la transition initiale vers la sensation, après quoi une tolérance à la sensation subjective de l'affect se développe et la personne perd la capacité de percevoir son affect.
DA
Les drogues stimulantes sont connues pour produire des effets psychotiques, souvent lors d'une utilisation répétée plutôt que de manière aiguë, sauf chez ceux qui ont été préalablement sensibilisés ou qui ont déjà subi des effets psychotiques dans le passé (Grant et al., 2012 ; Ujike, 2002). Cela a permis de contribuer à l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie avec les antagonistes des récepteurs de la dopamine, connus sous le nom de médicaments antipsychotiques. Les drogues stimulantes comme l'amphétamine ou la cocaïne agissent généralement en stimulant l'activité de la dopamine. Un récepteur de la dopamine particulièrement intéressant est le récepteur D1, qui stimule en fait l'augmentation de la dynorphine dans le striatum (Solís et al 2021 ; Hanson et al, 1995 ; Steiner & Gerfen, 1995). La cocaïne, l'alcool, la nicotine, la méthamphétamine et la morphine produisent tous une augmentation de la dynorphine dans le striatum après consommation (Shippenberg, Zapata, & Chefer, 2007 ; Isola et al 2009 ; Hanson et al 1988 ; Nylander et al 1995). La dynorphine est souvent utilisée pour expliquer les symptômes de sevrage des drogues ainsi que pour jouer un rôle crucial dans le développement des addictions (Bruijnzeel, 2009 ; Chavkin & Koob, 2016). Cette connexion de la dopamine à l'activité de KOR fournit un mécanisme possible pour les effets psychotiques induits par les stimulants, qui ne se manifestent généralement pas lors de l'effet immédiat de la drogue (sauf chez les personnes préalablement sensibilisées), mais souvent après un usage répété (Grant et al., 2012 ; Ujike, 2002). Parallèlement, les agonistes de KOR ont un effet psychotique aigu et hallucinogène.
L'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie se concentre souvent sur l'hyperactivité des récepteurs D2 et l'agonisme de KOR peut potentialiser les effets de l'agonisme des récepteurs D2 (Escobar et al., 2017). Cela peut contribuer à expliquer comment l'hyperactivité des récepteurs D2 devient proéminente chez les schizophrènes. Chez l'animal, le knock-out des récepteurs D2 empêche l'augmentation de la dynorphine dans le striatum induite par la stimulation des récepteurs D1 (Solís et al 2021). Les hétéromères D1 et D2 se localisent dans les neurones denses en dynorphine du striatum. La formation de ces complexes hétéromères entre D1 et D2 dans les neurones à dynorphine est favorisée par l'amphétamine et existe dans un état élevé chez les schizophrènes également (Perreault et al 2010). On ne sait pas exactement comment, mais cela indique que l'activité des récepteurs D2 peut, d'une manière ou d'une autre, faciliter cette libération de dynorphine. Il se peut que ce soit le co-agonisme de D1 et D2 simultanément qui induise la libération de dynorphine, bien que cette question mérite d'être approfondie.
L'agonisme de KOR dans le striatum pourrait contribuer à expliquer comment les hallucinations se produisent dans la schizophrénie. La dopamine dans le striatum a été impliquée dans les hallucinations (Schmack et al., 2021 ; Cassidy et al., 2018). Les hallucinations médiées par la dopamine peuvent se produire par l'intermédiaire de l'activité de la dynorphine induite par la dopamine, peut-être via la régulation à la hausse de ces hétéromères D1-D2 sur les neurones dynorphinergiques dans le striatum. Étant donné que les stimulants semblent souvent nécessiter une sorte de processus de sensibilisation pour induire des hallucinations et que les médicaments agonistes de la dynorphine produisent de forts effets hallucinogènes de façon aiguë, les hallucinations provoquées par la dopamine pourraient plutôt être liées à la dynorphine. Pendant les périodes où l'activité de la dopamine atteint un pic important, nous pouvons observer un pic consécutif d'activité de la dynorphine, suffisamment fort pour produire des symptômes positifs comme les hallucinations et les délires. Lorsque cette activité dopaminergique diminue, l'activité de la dynorphine peut également chuter, mais produire des symptômes négatifs comme l'anhédonie, en raison d'une diminution excessive de l'activité dopaminergique, notamment dans le cortex préfrontal.
Mon hypothèse est que le striatum joue un rôle dans la gestion de la récompense ou de la punition des perceptions et des pensées (probablement par le biais de la saillance conditionnée), puis dans la facilitation des perceptions et des pensées qui réussissent. Par exemple, lorsqu'un enfant découvre le monde, il se peut qu'il n'ait pas encore calibré sa perception visuelle. Les perceptions erronées peuvent l'empêcher d'atteindre ses objectifs, comme se heurter à un mur parce qu'il était plus proche que prévu. L'acuité spatiale peut être conditionnée par des récompenses lorsque nous atteignons avec succès les objectifs que nous nous sommes fixés. En cas d'échec, la perception peut être préparée à l'élimination par la suppression de la saillance d'une représentation ou de stimuli. Les perceptions visuelles peuvent résulter d'un conditionnement de récompense/aversion qui indique au cerveau quelles prédictions perceptives étaient utiles ou problématiques. Des perturbations dans la détection de la récompense/aversion peuvent alors perturber le traitement perceptif.
Le blocage des souvenirs qui contredisent une croyance gratifiante peut être un renforcement négatif. Si percevoir ou penser quelque chose est aversif ou punitif, la dissociation peut supprimer la saillance des stimuli qui conduisent à la perception ou à la pensée. Le soulagement induit par cette dissociation peut devenir un renforcement négatif. La dopamine peut renforcer les idées délirantes et les hallucinations, tandis que les dynorphines peuvent supprimer les stimuli qui empêcheraient normalement l'apparition de ces pensées et perceptions délirantes ou hallucinatoires. La dynorphine peut supprimer des informations qui sont essentielles au développement de perceptions ou de pensées exactes. Les hallucinations étranges peuvent également découler de croyances délirantes.
Il existe une distinction entre le fait de se dissocier de stimuli dangereux pour être récompensé et le fait d'être récompensé pour avoir évité des stimuli dangereux grâce à une anticipation réussie. La saillance conforme aux affects peut jouer un rôle particulier dans l'évitement des stimuli nocifs anticipés, tandis que les informations activement nocives, telles que celles qui contredisent votre croyance d'une manière qui vous fait souffrir, sont dissociées ou perdent leur saillance. Dans ces deux cas, l'évitement du mal est partagé. Une stratégie consiste à manipuler l'environnement pour éviter le mal et l'autre consiste à se dissocier comme si le mal ne se produisait pas. Il peut alors y avoir un mélange d'hypersensibilité à la détection de stimuli menaçants et de dissociation pour se protéger des menaces.
Il est important de noter que salvia divinorum est un hallucinogène aigu et ne semble pas reposer sur des réponses conditionnées. Cependant, l'utilisation répétée de salvia pourrait induire des réponses conditionnées de manière hypothétique. Les hallucinations et les délires aigus peuvent provenir de stimuli internes ou externes soudainement supprimés qui conduisent à une vision altérée de la réalité. Des stimuli importants qui informent nos conclusions et nos perceptions de la réalité pourraient disparaître et permettre des conclusions et des perceptions qui contredisent les informations manquantes. Il se peut que la salvia perturbe fortement notre saillance conditionnée ou même qu'elle renforce notre réaction à des stimuli déjà conditionnés. Le fait de subir des épisodes répétés de ce phénomène pourrait conduire à des réponses conditionnées.
GLU
Une autre hypothèse populaire pour la schizophrénie propose un rôle majeur du neurotransmetteur glutamate, plus précisément une implication de l'hypoactivité des récepteurs NMDA (Moghaddam & Javitt, 2012). Cela a conduit à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs NMDA dans l'étude d'un modèle animal de schizophrénie. L'agonisme de KOR semble supprimer la libération de glutamate dans le cortex préfrontal, le noyau accumbens et dans une voie entre le cortex préfrontal médian et l'amygdale basolatérale (Tejeda et al., 2013 ; Hjelmstad & Fields, 2003 ; Tejeda et al., 2015). En plus de produire des effets anti-glutamatergiques par l'agonisme de KOR, il a également été démontré que la dynorphine bloque directement les récepteurs NMDA du glutamate (Chen, Gu, & Huang, 1995). Cet effet semble dépendre des niveaux extracellulaires de glycine, qui déterminent si la dynorphine va potentialiser l'excitotoxicité médiée par les récepteurs NMDA ou supprimer l'activité des récepteurs NMDA (Zhang et al., 1997). On a constaté que la dynorphine inhibe la neuroplasticité dans l'hippocampe des animaux (Xu et al., 2021 ; Terman, Wagner, & Chavkin, 1994), ce qui semble également jouer un rôle dans la schizophrénie (Stephan, Baldeweg, & Friston, 2006 ; Stephan, Friston, & Frith, 2009). Cela est logique puisque les récepteurs NMDA sont le mécanisme clé de certains types de plasticité, comme la potentialisation à long terme (Stephan, Baldeweg, & Friston, 2006).
Ainsi, lorsque l'activité de la dopamine augmente, la dynorphine est libérée, ce qui réduit la fonction du glutamate par l'inhibition des récepteurs KOR et NMDA. Une activité élevée du glutamate peut également jouer un rôle dans la libération de la dynorphine, car il a été mentionné plus haut que le récepteur NMDA semble jouer un rôle de collaborateur avec les récepteurs D1 de la dopamine dans la libération du peptide.
LE MODÈLE DU STRESS DE LA DIATHÈSE
Le modèle du stress diathétique propose que les expériences stressantes produisent une vulnérabilité aux symptômes schizophréniques (Jones & Fernyhough, 2007). Une version neuronale plus ancienne du modèle de stress diathétique se concentrait sur le cortisol et la réponse au stress (Walker & Diforio, 1997). Dans le présent article, l'accent est mis sur la dynorphine, car elle fait partie de la réponse au stress et cible les mêmes mécanismes que les hallucinogènes agonistes de KOR stimulent pour produire l'hallucinogenèse. Cette modification du modèle pourrait mieux expliquer les symptômes liés au stress et la schizophrénie.
Le soutien général du modèle de stress diathétique provient de recherches montrant que les personnes atteintes de schizophrénie ont souvent subi des traumatismes (Larsson et al., 2013 ; Lommen & Restifo, 2009 ; Lysaker & LaRocco, 2008). Pas moins de 82 % des personnes diagnostiquées avec des troubles du spectre de la schizophrénie ont déclaré avoir subi un traumatisme dans leur enfance, en particulier une négligence émotionnelle (Larsson et al., 2013). Un autre soutien au modèle provient de l'observation de symptômes de schizophrénie induits par le stress. Une étude de cas a exploré les hallucinations de trois soldats induites par le stress, qui sont survenues sans autre psychopathologie (Spivak et al., 1992). Les symptômes des soldats étaient à la fois aigus et transitoires. Une petite étude portant sur des survivants de traumatismes graves a révélé que les sujets ressentaient des effets hallucinogènes à la suite de leurs événements stressants, en particulier ceux qui avaient vécu des situations de danger de mort et d'isolement (Siegel, 1984).
Le modèle du stress diathétique peut s'expliquer en partie par les effets dynorphinergiques du stress. Essentiellement, un certain niveau de stress peut produire des effets hallucinogènes ou psychotomimétiques par le biais de l'activité de la dynorphine, imitant peut-être les effets des drogues hallucinogènes agonistes KOR comme la Salvia, la Pentazocine, la Kétazocine et la Kétamine. Des événements stressants répétés peuvent induire une plasticité dans le système KOR qui finit par réguler à la hausse sa fonction et sa sensibilité (Knoll et al., 2011), ce qui incite à trouver les éléments dysphoriques, stressants et phobiques de la vie comme un mécanisme de protection contre les environnements menaçants. Bien que ce ne soit qu'anecdotique, il a été rapporté que la salvinorine A produit une "tolérance inverse" dans laquelle la prise répétée de la drogue produit une réponse hallucinogène de plus en plus potentialisée. Les événements traumatisants et stressants peuvent également être capables d'un mécanisme de potentialisation similaire, ce qui pourrait être à l'origine du modèle de stress par diathèse. Nous pourrions appeler ce phénomène "stress kindling". Le terme "kindling" fait généralement référence à l'épileptogenèse qui se produit à la suite d'une stimulation répétée du cerveau ou de retraits répétés de sédatifs de type benzodiazépine. L'idée est que de plus petits niveaux de stimulation produisent une réponse potentialisée plus tard, en substance, une tolérance inversée. Cela ne veut pas dire que le stress entraîne toujours un effet d'embrasement, mais c'est un effet possible. L'effet d'embrasement du stress peut être une sorte de sensibilisation à l'aversion, similaire à la sensibilisation à la récompense souvent étudiée dans la recherche sur la dépendance.
Pour donner un exemple de la manière dont la sensibilisation au stress peut fonctionner, prenons l'alcool. L'alcool semble induire une sensibilisation à la peur et à l'aversion via l'activation du gris périaqueducal dorsal (Cabral et al., 2006). L'agonisme de KOR dans cette même région du cerveau induit des effets de panique, tandis que le blocage de KOR dans cette région a des effets anti-panique (Maraschin et al., 2017). Cela peut se produire en raison du stress des sevrages, qui peut induire une sensibilité durable aux réponses KOR. On a observé que la consommation répétée d'alcool induit une plasticité dans le système KOR, régulant à la hausse le système dynorphine/KOR (Sirohi, Bakalkin, & Walker, 2012), ce qui soutient cette idée. En résumé, le stress répété du sevrage alcoolique peut sensibiliser les réponses d'aversion et de peur via la plasticité du système KOR dans le gris périaqueducal dorsal. Ce phénomène peut se généraliser à de nombreuses formes de stress, comme l'intimidation, les drogues, la perte de sommeil et les événements traumatiques. Le stress social et la consommation de drogues sont étudiés plus en détail dans les sections suivantes. On peut imaginer que des expériences fréquentes ou fortement négatives sont censées façonner notre jugement. Si une personne a été victime de plusieurs accidents de voiture, elle peut avoir peur de conduire. Les événements négatifs et positifs de la vie peuvent déterminer dans quelle mesure nous nous attendons à ce que la vie soit négative ou positive. Le fait d'avoir vécu un grand nombre d'événements négatifs pourrait nous amener à anticiper davantage d'événements négatifs, ce qui biaiserait notre jugement en faveur d'événements négatifs. Nous anticipons un avenir qui découle de notre compréhension de notre passé et du monde tel que nous l'avons vécu. Les événements impliquant un préjudice intentionnel à l'égard d'une personne, comme la trahison parentale et l'intimidation par les pairs, peuvent inciter une personne à se méfier des gens ou à s'inquiéter de futurs comportements nuisibles. La paranoïa peut souvent découler de l'attente ou du préjugé selon lequel d'autres personnes ont l'intention de se faire du mal. Les personnes atteintes de schizophrénie ont souvent une prédisposition génétique à considérer les expériences comme négatives ou à vivre des expériences négatives. Elles peuvent également être prédisposées à ne pas tenir compte des expériences positives. Les événements survenus au début de la vie peuvent particulièrement influencer le développement d'une méfiance générale à l'égard des gens, car les enfants ont un échantillon plus restreint du comportement humain normal. Les événements qui brisent la confiance et les trahisons peuvent conduire à un évitement social supplémentaire et à des problèmes de développement de liens de confiance avec les pairs. Cela peut être à l'origine de conflits sociaux, d'isolement et d'une incapacité à se conformer aux normes sociales, aux croyances et à d'autres comportements transférés par voie génétique, notamment parce qu'un individu serait moins exposé à ces mèmes s'il est asocial.
STRESS SOCIAL
Le stress social est particulièrement pertinent à la fois pour la schizophrénie et pour le modèle de stress par diathèse, et les effets du stress social peuvent être partiellement médiés par des mécanismes opioïdes endogènes.
Les personnes atteintes de schizophrénie sont très souvent confrontées à des problèmes sociaux, ce qui peut produire des réponses au stress qui conduisent à des symptômes médiés par KOR. Les problèmes sociaux dans la schizophrénie précèdent souvent l'apparition des symptômes schizophréniques (Ballon, Kaur, Marks, & Cadenhead, 2007). Une étude a révélé que les enfants de personnes atteintes de schizophrénie présentaient fréquemment une mauvaise adaptation sociale, étant impopulaires auprès de leurs pairs (Hans et al., 2000). Le nombre d'amis est négativement corrélé à la gravité des symptômes de la schizophrénie (Giacco et al., 2012). L'induction expérimentale de la solitude semble induire la paranoïa, tandis que la réduction de la solitude diminue la paranoïa, effets modérés par la prédisposition à la psychose (Lamster et al., 2017). L'isolement social dans l'enfance est lié à un système KOR potentialisé dans la vie ultérieure (Karkhanis, Rose, Weiner, & Jones, 2016). La privation sociale par l'isolement semble également produire presque tous les symptômes de la schizophrénie (Grassian & Friedman, 1986). Cela suggère que l'expérience sociale négative ou la privation sociale induit un stress qui peut faciliter les symptômes de la schizophrénie et cela peut être en partie dû à des mécanismes dynorpinergiques.
En raison des tendances observées dans la population schizophrène, à savoir que les personnes qui sont généralement confrontées à plus de préjugés souffrent plus fréquemment de schizophrénie, une hypothèse de défaite sociale de la schizophrénie a été proposée (Selten, Van Der Ven, Rutten, & Cantor-Graae, 2013). Cette hypothèse est étonnamment corroborée par la recherche sur la dynorphine chez les animaux. Dans les modèles animaux de défaite sociale, l'activité des dynorphines est accrue et semble déterminer si l'animal s'avoue vaincu ou exprime de la résilience (Bérubé, Laforest, Bhatnagar, & Drolet, 2013). D'autres études ont indiqué que le rôle des dynorphines au cours de la défaite sociale est principalement dans les réponses au stress aigu de la défaite sociale (Donahue et al 2015). Chez l'homme, le statut social est négativement corrélé à la densité des KOR, en particulier dans les zones qui traitent la récompense et l'aversion (Matuskey et al., 2012). La neurotransmission opioïde jouerait un rôle dans le traitement de la récompense sociale chez l'homme (Loseth et al 2014 ; Nummenmaa et al 2018 ; Manninin et al 2017 ; Trezza et al 2011). Il est possible que la punition sociale ou l'expérience aversive soit médiée par l'activité opioïde dynorphinergique. Cela correspondrait au rôle plus général de la dynorphine dans le stress et l'aversion. La défaite sociale (abus, intimidation, isolement, rejet) chez l'homme peut stimuler le traitement aversif dynorphinergique qui peut augmenter le risque de développer des effets hallucinogènes et cognitifs dynorphinergiques.
La paranoïa et les délires de persécution peuvent se développer à partir de la saillance conditionnée de stimuli menaçants dus à des expériences sociales négatives répétées, comme le fait d'être victime d'intimidation (persécution réelle).
Un article plus récent soutient que l'hypothèse de la défaite sociale peut avoir des problèmes de causalité inverse (Selten, van Os, & Cantor-Graae, 2016). Plus précisément, que la schizophrénie peut causer un statut social faible. Plutôt que d'être une hypothèse ou l'autre, il peut s'agir des deux. Naître avec des gènes associés à la schizophrénie peut à la fois augmenter le risque de défaite sociale et la défaite sociale peut augmenter le risque d'aggravation des symptômes. Cela semble clair lorsqu'on observe les avantages que la socialisation semble avoir chez les personnes atteintes de schizophrénie. Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent également avoir des gènes qui les rendent plus sensibles aux effets négatifs de la défaite sociale et aux symptômes induits par le stress comme les hallucinations. Elles peuvent aussi avoir des gènes qui les poussent à faire face à des préjugés ou à des défaites, ce qui rend plus probable le fait que la personne subisse un traumatisme ou un stress au cours de sa vie.
DES CROYANCES STRESSANTES
La remise en question de ses croyances peut être stressante. C'est particulièrement vrai lorsque le coût social d'une "mauvaise" croyance est élevé. Nous avons souvent tendance à faire honte aux gens qui croient de mauvaises choses ou qui ne sont pas d'accord avec nos croyances. Une hypothèse implicite qui accompagne souvent cette attitude est que le croyant erroné est stupide ou fou. En fait, la personne est blessée parce qu'elle a une croyance. Cela pousse souvent les gens à éviter de croire les idées qui vont à l'encontre de leur sous-culture, bien que dans certains cas, une personne puisse se protéger de ce modèle de dissidence en s'efforçant de prouver qu'elle n'est pas stupide ou folle. On peut alors conclure que c'est l'opposition qui est stupide ou folle.Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)
ADDICTION
La schizophrénie et la toxicomanie coïncident très fréquemment. Cela peut être dû à une responsabilité génétique partagée entre la schizophrénie et la consommation de drogues (Pasman et al., 2018) et cela peut également être dû au fait que la consommation de drogues augmente le risque de symptômes schizophréniques (Howes et al., 2004). La dynorphine et le système KOR peuvent contribuer à expliquer ce lien. La dynorphine a été impliquée dans la dépendance, contribuant probablement aux symptômes de sevrage et à l'aversion qui surviennent lors de l'arrêt de la consommation de drogues (Bruijnzeel, 2009 ; Chavkin & Koob, 2016). De nombreuses drogues couramment utilisées entraînent une augmentation de la signalisation de la dynorphine via des mécanismes dopaminergiques. Une augmentation de l'activité dynorphinique a été observée à la suite de la consommation de cocaïne, d'alcool, de nicotine, de méthamphétamine et de morphine (Shippenberg, Zapata, & Chefer, 2007 ; Isola et al 2009 ; Hanson et al 1988 ; Nylander et al 1995). La dynorphine pourrait même être impliquée dans la dépendance alimentaire (Karkhanis, Holleran, & Jones, 2017). Comme mentionné précédemment, cette activité de la dynorphine est probablement induite par la stimulation des récepteurs D1 (Solís et al 2021 ; Hanson et al, 1995 ; Steiner & Gerfen, 1995). Normalement, cette libération de dynorphine peut freiner l'excès d'activité dopaminergique via l'inhibition de la libération de dopamine (Tejeda & Bonci, 2019), mais lorsque le médicament dopaminergique s'estompe, la dynorphine peut rester élevée et produire des symptômes antidopaminergiques dysphoriques tels que l'anhédonie (Chavkin & Koob, 2016).
La consommation de stimulants comme la cocaïne et la méthamphétamine a été associée à des symptômes psychotiques (Curran, Byrappa et McBride, 2004) et a contribué à des idées comme l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie (Baumeister et Francis, 2002). Comme nous l'avons déjà mentionné, les consommateurs d'amphétamines et les schizophrènes présentent un taux élevé d'hétéromères D1-D2 situés sur les neurones denses en dynorphine (Perreault et al 2010), ce qui pourrait contribuer aux symptômes psychotiques qui émergent de l'activité dopaminergique via la libération de dynorphine. L'étude de Perreault et de ses collègues suggère également que la dépendance aux drogues dopaminergiques (au moins l'amphétamine) peut entraîner des changements physiologiques qui ressemblent à ceux observés chez les patients schizophrènes et qui correspondent également aux mêmes mécanismes stimulés par la salvinorine A, une drogue hallucinogène.
Il est important de noter que la consommation de nicotine chez les schizophrènes est extrêmement élevée, certaines études suggérant que jusqu'à 80 % des personnes diagnostiquées utilisent cette drogue, ce qui a souvent été expliqué comme une automédication (Chambers, 2009). L'hypothèse de l'automédication peut être partiellement vraie, mais nous ne pouvons pas négliger la possibilité que la nicotine contribue également aux symptômes. Certains chercheurs ont en fait écrit sur cette possibilité, notant que les schizophrènes ne s'automédicamentent pas avec des médicaments antipsychotiques, mais qu'en fait ils refusent souvent leurs médicaments antipsychotiques, probablement en raison de leurs effets démotivants et aplatissants (Quigley & MacCabe, 2019 ; Juckel, 2016).
Des drogues comme la nicotine peuvent être désirées de manière omniprésente par les humains en raison de leurs effets gratifiants et motivants. Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent souffrir d'une insuffisance de récompense et de motivation au départ, peut-être en relation avec la diminution de la densité et de la disponibilité des récepteurs MOR mentionnée précédemment, elles peuvent donc être amenées à consommer des drogues qui améliorent la motivation et donnent un sentiment de récompense plus que les personnes non schizophrènes. Lorsque ces drogues sont consommées, y compris la nicotine, elles peuvent augmenter le risque d'états psychotiques par le biais d'une signalisation dynorphinergique accrue. En substance, les personnes atteintes de schizophrénie peuvent être plus enclines à rechercher l'automédication pour l'état affectif négatif, mais au prix d'un risque accru de symptômes après tolérance et potentiellement de psychose à terme. Ces drogues gratifiantes et motivantes peuvent résoudre de façon aiguë la diminution de la capacité de récompense chez les schizophrènes, mais après l'apparition d'une tolérance, ils peuvent éprouver des problèmes accrus, en particulier lorsque la drogue s'estompe et que leur capacité de récompense tombe en dessous de la ligne de base, induisant un penchant plus fort pour les souvenirs et les stimuli menaçants. Les hallucinations peuvent provenir d'une augmentation de la signalisation de la dynorphine, potentiellement pendant le pic des pics de dopamine qui induisent la libération de dynorphine via les hétéromères D1-NMDAr, ce qui peut être facilité par la stimulation des récepteurs D2 également.
Il est intéressant de noter que la consommation d'opioïdes (agonistes MOR) s'est avérée beaucoup moins importante chez les personnes diagnostiquées schizophrènes que chez les autres, alors que la consommation d'alcool, de cocaïne et de cannabis était plus fréquente chez les schizophrènes que chez les autres (Chiappelli, Chen, Hackman et Hong, 2018). Étant donné que l'agonisme MOR a des effets qui s'opposent à l'agonisme KOR (Pan, 1998), les agonistes MOR pourraient traiter la schizophrénie dans une certaine mesure ou prévenir le diagnostic. Pendant ce temps, l'alcool, la cocaïne et le cannabis pourraient faciliter le diagnostic en amplifiant les symptômes jusqu'à la psychose, conduisant à l'hospitalisation et finalement au diagnostic.
BRAINSTORMS
Les crises d'épilepsie ont été brièvement mentionnées dans le contexte de l'embrasement, et il est intéressant de noter qu'elles peuvent provoquer des épisodes psychotiques. Certains chercheurs ont noté que la dynorphine pourrait contribuer à expliquer cette tendance des crises à provoquer des effets psychotiques (Bortolato & Solbrig, 2007). La dynorphine semble être un puissant anticonvulsivant et se libère pendant les crises. Cela est logique, car l'hyperactivité des récepteurs NMDA et l'hyperactivité générale du glutamate sont liées aux épisodes de crises (Bausch, He et Dong, 2010) et la dynorphine est capable d'arrêter ces deux fonctions (Bortolato et Solbrig, 2007). Le rôle des récepteurs D1 dans la production d'une réponse de dynorphine à partir de stimulants semble également impliquer non seulement l'activation des récepteurs D1 mais aussi celle des récepteurs NMDA (Hanson et al., 1995), ce qui pourrait donc être dû en partie à un rôle de la dynorphine pour arrêter les événements excitotoxiques et épileptiques qui sont liés à l'hyperactivité des récepteurs NMDA. Les stimulants sont également connus pour réduire le seuil des crises (Sheth & Samaniego, 2008 ; Hanson et al., 1999), probablement en stimulant des mécanismes comme les récepteurs NMDA (souvent indirectement).
Partie 2 :
PSYCHÉDÉLISME (5HT)
Le rôle des effets ciblant la dynorphine dans les états psychédéliques, en particulier ceux induits par les psychédéliques dits classiques (de nature sérotonergique ; LSD, Psilocybine, MDMA), est susceptible d'être controversé. Il a été observé que le LSD, tant en dosage aigu que chronique, supprimait les effets comportementaux de l'agonisme de KOR (Sakloth et al., 2019). Il existe également des mécanismes qui peuvent contribuer à expliquer ce phénomène : Le LSD se lie aux récepteurs 5HT1a et 5HT2a en tant qu'agoniste partiel.
5HT1a
Les récepteurs sérotoninergiques 5HT1a pourraient jouer un rôle dans la symptomatologie schizophrénique via la modulation de la dynorphine et les agonistes pourraient avoir une valeur thérapeutique. L'agonisme des récepteurs 5HT1a est capable de diminuer l'augmentation de la dynorphine qui se produit en réponse à la L-Dopa, une substance dopaminergique (Tomiyama et al., 2005). Dans le même ordre d'idées, il a été suggéré que l'agonisme des récepteurs 5HT1a a des effets antipsychotiques, peut-être en améliorant la cognition et en restaurant la neurogenèse (Schreiber & Newman-Tancredi, 2014). L'agonisme des récepteurs 5HT1a serait antidépresseur et induirait l'activité des agonistes MOR endogènes (Navinés et al., 2008), ce qui pourrait contribuer à stabiliser les symptômes médiés par l'affect négatif, comme les biais de mémoire et les délires.
Les récepteurs 5HT1a de l'amygdale et des régions voisines pourraient être impliqués dans la schizophrénie. L'agonisme 5HT1a réduit le traitement de l'aversion dans le gris périaqueducal (Nogueira & Graeff, 1995). Cette région du cerveau travaille avec l'amygdale dans l'apprentissage de la peur (Keifer Jr, Hurt, Ressler, & Marvar, 2015), ce dans quoi la dynorphine joue un rôle (Knoll et al., 2011). D'après une petite étude, les personnes atteintes de schizophrénie semblent présenter une hyperactivité de l'amygdale (Pinkham et al., 2015). Dans des tâches qui mesurent le traitement des visages craintifs, les schizophrènes présentaient une suractivation de l'amygdale même lorsqu'on leur présentait des stimuli neutres (non craintifs) (Hall et al., 2008 ; Dugré, Bitar, Dumais, & Potvin, 2019), ce qui suggère un système de traitement de la peur hyperactif. Les schizophrènes semblent également présenter une diminution de la liaison des récepteurs 5HT1a dans l'amygdale (Yasuno et al., 2014), ce qui suggère un traitement et un apprentissage de la peur/aversion non contrôlés. Cela pourrait contribuer à expliquer des symptômes comme la paranoïa. Cette diminution de la liaison aux récepteurs 5HT1a peut permettre à la dynorphine de s'accumuler, produisant des effets dysphoriques, dissociatifs et hallucinogènes qui ressemblent à ceux de la salvia, une drogue mimétique de la dynorphine.
La réduction de la liaison 5HT1a dans la schizophrénie peut contribuer à expliquer l'altération de la neuroplasticité (Balu & Coyle, 2011), ainsi que la neurogenèse aberrante que l'on pense être impliquée dans la schizophrénie (Weissleder, North, & Weickert, 2019), puisque l'agonisme du récepteur 5HT1a semble induire la neurogenèse (Borroto-Escuela et al..., 2015 ; Klempin et al., 2010 ; Zhang et al., 2016 ; Schreiber & Newman-Tancredi, 2014) et la neuroplasticité (Albert & Vahid-Ansari, 2019 ; Aguiar et al., 2020). La dynorphine est également connue pour avoir des effets antiplastiques (Polter et al., 2014 ; Huge et al., 2009 ; Terman, Wagner, & Chavkin, 1994), de sorte que l'inhibition de la dynorphine par l'agonisme du récepteur 5HT1a pourrait aider à restaurer la plasticité dont on observe qu'elle est diminuée chez les schizophrènes également. La perte de la fonction du récepteur 5HT1a chez le schizophrène peut permettre l'émergence d'un état antiplastique par le biais de l'activité désinhibée de la dynorphine, et l'agonisme du récepteur 5HT1a peut contribuer à inhiber les mécanismes antiplastiques et à améliorer la fonction dans la schizophrénie.
Quelques remarques importantes : les personnes atteintes de schizophrénie peuvent présenter une liaison accrue des récepteurs 5HT1a dans le cortex préfrontal (Burnet, Eastwood et Harrison, 1997).
5HT2a
Des différences de densité et de liaison des récepteurs 5HT2a peuvent exister dans la schizophrénie et avoir des implications sur l'apprentissage et la mémoire. Une méta-analyse et une revue systématique de 2014 ont trouvé une liaison réduite du récepteur 5HT2a dans des études post-mortem sur des patients schizophrènes et dans des études d'imagerie moléculaire sur des schizophrènes non médicamentés, bien que les études analysées dans cet article aient souvent eu des résultats mitigés et contradictoires (Selvaraj, Arnone, Cappai, & Howes, 2014). Une liaison réduite des récepteurs 5HT2a a été associée à une réduction des capacités cognitives chez l'homme (Hasselbalch et al., 2008), ce qui pourrait contribuer à expliquer la réduction des capacités cognitives chez les patients schizophrènes. Les schizophrènes semblent également présenter une réactivité réduite au DMT et au LSD dans des études très anciennes (Cholden, Kurland, & Savage, 1955 ; Böszörményi, 1958), ce qui appuie l'observation d'une liaison réduite. La date de publication de ces études correspond de très près aux premières utilisations des premiers antipsychotiques et il n'est pas clair si ces patients étaient médicamentés. Comme les résultats de ces études semblent contre-intuitifs, on pourrait s'attendre à ce que les auteurs aient envisagé la possibilité que les médicaments antipsychotiques puissent également être antipsychédéliques. Comme il n'est pas fait mention de cette possibilité pour expliquer leurs observations, cela pourrait suggérer que les patients n'étaient pas traités avec des antipsychotiques.
Ce récepteur est considéré comme le mécanisme "principal" des drogues psychédéliques sérotoninergiques et peut moduler l'activité de KOR. On pense que le récepteur produit ses effets psychédéliques en supprimant la liaison du récepteur mGlur2 du glutamate, ce qui entraîne une désinhibition de la libération du glutamate et donc une augmentation ultérieure de l'activité du glutamate (Delille et al., 2012). Outre le fait que le LSD supprime les effets comportementaux de l'agonisme de KOR, il existe des preuves que les récepteurs 5HT2a modifient les effets du système KOR/dynorphine. Le blocage des récepteurs 5HT2a induit une potentialisation de l'activité KOR de la morphine (Peiró et al., 2011). On peut supposer que l'activité des récepteurs 5HT2a peut alors atténuer l'activité du système KOR. Les récepteurs 5HT2a ont également été impliqués dans les effets anti-aversifs dans le gris périaqueducal (Nogueira & Graeff, 1995). Cela pourrait être dû à une interaction entre les récepteurs 5HT2a et le système dynorphine/KOR. Quelques spéculations peuvent être faites quant aux mécanismes anti-dynorphine possibles des récepteurs 5HT2a. L'un d'eux est la libération induite d'acétylcholine dans l'hippocampe et le cortex préfrontal (Nair & Gudelsky, 2004), qui pourrait favoriser l'agonisme du récepteur alpha7 de nAch, qui supprime la libération de dynorphine par la microglie (Ji et al., 2019). Il est intéressant de noter qu'il existe certaines preuves (faibles) que la stimulation de mGlur2 facilite l'activité de KOR (Liu et al., 2017), bien que cela ne semble pas encore clair car les chercheurs étudiaient le diestrus. Si cela est vrai, alors l'inhibition de mGlur2 via l'agonisme du récepteur 5HT2a pourrait supprimer l'activité de la dynorphine médiée par l'agonisme de mGlur2. Ces mécanismes pourraient être un bon endroit pour examiner les interactions entre les récepteurs 5HT2a et le système de la dynorphine dans les recherches futures. Il est possible que les récepteurs 5HT2a soient antidynorphinergiques de la même manière que les récepteurs 5HT1a, bien que ce soit moins clair dans ce cas. Une section intitulée "Les psychédéliques favorisent-ils l'activité de KOR ?" explore l'argument opposé, à savoir que l'agonisme des récepteurs 5HT2a pourrait en fait renforcer l'activité de KOR.
5HT2a ET COGNITION
Puisque la dynorphine peut jouer un rôle dans les troubles de l'apprentissage et de la mémoire et que la schizophrénie implique des troubles de l'apprentissage et de la mémoire, il est intéressant d'explorer le rôle des récepteurs 5HT2a dans l'apprentissage et la mémoire.
Il est prouvé que les médicaments ciblant les récepteurs 5HT2a améliorent l'apprentissage et la mémoire (Zhang & Stackman, 2015 ; Morales-Garcia et al., 2020 ; Barre et al., 2016), bien qu'il soit également prouvé que la psilocine peut altérer l'apprentissage et même l'acquisition à des doses plus élevées (Rambousek, Palenicek, Vales, & Stuchlik 2014). On a observé que les agonistes du récepteur 5HT2a améliorent l'apprentissage par inversion chez les animaux (King, Martin, & Melville, 1974) et peut-être chez les humains (étude expérimentale pré-imprimée) (Kanen et al., 2021). Le récepteur 5HT2a est censé jouer un rôle dans la plasticité et la neurogenèse (renforcé dans le néocortex, inhibé dans l'hippocampe) (Barre et al., 2016 ; Vaidya, Marek, Aghajanian, & Duman, 1997). Ces schémas d'apprentissage et de plasticité sont significatifs car les schizophrènes présentent des déficiences dans ces zones, ce qui pourrait s'expliquer par leur nombre réduit de récepteurs. Les schizophrènes non traités présentent des troubles de l'apprentissage par inversion (Schlagenhauf et al., 2014). Ces personnes présentent également des troubles de l'apprentissage et de la mémoire (Diwadkar et al., 2008), et semblent avoir une plasticité et une neurogenèse altérées (Hall et al., 2015 ; Daskalakis, Christensen, Fitzgerald, & Chen, 2008 ; Stephan, Baldeweg, & Friston, 2006 ; Stephan, Friston, & Frith, 2009 ; Reif, Schmitt, Fritzen, & Lesch, 2007).
Remarque importante : l'agonisme des récepteurs 5HT2 semble s'opposer à la neurogenèse induite par l'agonisme des récepteurs 5HT1a (Klempin et al., 2010). Cela pourrait suggérer que les effets des psychédéliques sur la neurogenèse sont liés à l'agonisme des récepteurs 5HT1a plutôt qu'à celui des récepteurs 5HT2. Fait intéressant, il existe également des preuves que l'antagonisme des récepteurs 5HT1a potentialise les effets psychédéliques subjectifs du DMT, un psychédélique agonisant 5HT2a (Barker, 2018). Le sujet de la neurogenèse étant probablement plus compliqué qu'il n'y paraît, les récepteurs 5HT2a peuvent encore jouer un rôle important. L'étude qui a trouvé que l'agonisme des récepteurs 5HT2 diminue la neurogenèse induite par les récepteurs 5HT1a a également trouvé que l'agonisme des récepteurs 5HT2 favorise la différenciation cellulaire (Klempin et al., 2010), donc il peut jouer un rôle important et utile ici aussi. Cette étude ne distingue pas non plus les 5HT2a et 5HT2c malheureusement.
LES PSYCHÉDÉLIQUES FAVORISENT-ILS L'ACTIVITÉ DE KOR ?
Il est même possible que certains des effets psychédéliques les plus connus soient dus à des effets médiés par KOR à des doses plus élevées. Alors que les faibles doses de psychédéliques semblent produire une connexion accrue avec la réalité, les sens et l'esprit, à fortes doses de psychédéliques, les gens commencent à se dissocier de la réalité (pensez à la percée du DMT, qui semble très dissociant). Les agonistes de KOR semblent généralement déconnecter de la réalité en fonction de la dose, sans phase d'amélioration. Les psychédéliques peuvent émuler la dynamique des crises, où il y a d'abord une augmentation de la sensation ou d'un aspect de l'expérience, puis une dépression et une déconnexion se produisent ensuite, car les dynorphines inondent le cerveau pour compenser l'excès d'activité du glutamate ou de la dopamine. Outre cette hypothèse, d'autres mécanismes explorés ci-dessous pourraient sous-tendre des états psychotiques ou non psychotiques distincts.
5HT2a
Une autre possibilité est que l'agonisme des récepteurs 5HT2a favorise en fait les mécanismes KOR ou dissociatifs (antagoniste NMDAr) dans certaines conditions. Comme mentionné précédemment, les antagonistes 5HT1a augmentent les effets subjectifs du DMT. Le DMT lui-même est un agoniste des récepteurs 5HT1a, 5HT2a, et 5HT2c (Barker 2018). Puisqu'il a été constaté que l'agonisme du récepteur 5HT1a supprime les augmentations de dynorphine dues à la stimulation des récepteurs D1 de la dopamine (Tomiyama et al 2005) et que les antagonistes des récepteurs 5HT1a potentialisent les effets subjectifs du DMT chez l'homme (Barker 2018), il est possible que le blocage des récepteurs 5HT1a facilite la libération de dynorphine par un autre mécanisme comme le 5HT2a. Les antagonistes des récepteurs 5HT1a facilitent également l'inhibition des récepteurs NMDA via l'agonisme de la sérotonine sur les récepteurs 5HT2a, imitant les agonistes partiels des récepteurs 5HT2a étudiés (Arvonav et al 1999). L'ensemble de ces éléments suggère deux mécanismes éventuellement distincts (bien qu'ils puissent être convergents) qui sous-tendent l'"intensité" des effets subjectifs des psychédéliques.
Il est possible que les récepteurs 5HT2a favorisent la libération de dynorphine en augmentant les récepteurs D2. L'augmentation de la dynorphine par la stimulation des récepteurs D1 semble dépendre de la présence des récepteurs D2 et échoue chez les animaux knock-out de ces derniers (Solís et al 2021). Comme nous l'avons déjà mentionné, les hétéromères D1-D2 sont colocalisés sur les neurones à dynorphine dans un état de haute affinité chez les consommateurs d'amphétamines et les schizophrènes (Perreault et al 2010), ce qui suggère que l'ensemble de ces mécanismes peut entraîner des effets de type psychotique, peut-être via une activité potentialisée de KOR et une inhibition des récepteurs NMDA. Les récepteurs 5HT2a potentialisent l'activité des récepteurs D2 (Borroto-Escuela et al 2014), ce qui pourrait effectivement augmenter la libération de dynorphine. Cela pourrait suggérer que l'agonisme des récepteurs 5HT2a supprime l'activité des récepteurs NMDA en augmentant la libération de dynorphine, bien que cela ne soit pas encore clair et devrait être exploré dans des recherches supplémentaires. D'après ces recherches, il semble que l'agonisme des récepteurs 5HT2a ait des effets différents sur les récepteurs NMDA selon l'activité des récepteurs 5HT1a.
Je vous préviens, ça va être long
Making Sense of Madness: Stress-Induced Hallucinogenesis – qwerky science
RÉSUMÉ
On présente une hypothèse de la schizophrénie qui propose un modèle psychopharmacologique comme complément au modèle diathèse-stress. La dynorphine, peptide opioïde, peut aider à faire le lien entre les diverses hypothèses de la schizophrénie. Les hypothèses de la dopamine, du glutamate, de la sérotonine et de l’isolement social de la schizophrénie sont explorées. Les mécanismes sous-jacents à l'hallucinogenèse et au stress se chevauchent, notamment dans le système opioïde. Un modèle psycho-bio-social pour les symptômes psychotiques induits par le stress est exploré. Le stress ayant un impact sur l'affect d'une personne, l'amplification des souvenirs et des perceptions conformes à l'affect peut contribuer au développement de perceptions et de croyances aberrantes. Un autre mécanisme, la dissociation induite par le stress de souvenirs importants sur le monde qui sont utilisés pour construire une vision du monde, peut conduire à des conclusions qui contredisent les souvenirs/informations manquants.
Des comparaisons et des contrastes sont ensuite établis avec les psychédéliques classiques et le THC. Les mécanismes psychédéliques sont explorés en relation avec ce modèle, notamment en clarifiant s'ils peuvent ou non produire des états qui imitent les états schizophréniques endogènes.
INTRODUCTION
L'une des plus anciennes théories de psychiatrie est connue sous le nom de modèle diathèse-stress. Son postulat de base est que l'augmentation du stress et de la vulnérabilité au stress par la génétique (et probablement par des expériences antérieures) peut se manifester par des problèmes de santé mentale. Le système opioïde endogène peut être impliqué dans la détermination de la valence des expériences, de l'euphorie à la dysphorie du stress. Il est intéressant de noter que l'un des hallucinogènes les plus puissants jamais découverts dans la nature est principalement un agoniste opioïde. Plus précisément, la Salvia Divinorum contient de la salvinorine A qui est un agoniste des récepteurs opioïdes kappa (KOR) et un puissant hallucinogène. Le système des récepteurs kappa-opioïdes est impliqué dans la réponse au stress et de nombreux agonistes KOR induisent de très nombreux symptômes de problèmes de santé mentale courants. La dynorphine est l'agent endogène qui se lie au système KOR et peut aider à relier la pharmacologie au modèle diathèse-stress. L'état psychotique, la dissociation et, finalement, l'hallucinogenèse peuvent se situer à l'extrémité de la réponse au stress.
Les dynorphines sont un groupe de neuropeptides opioïdes qui ressemblent aux endorphines, mais qui sont en quelque sorte opposés. Au lieu de produire des effets comme l'euphorie et le renforcement de la récompense (Roth-Deri, Green-Sadan, & Yadid 2008), les dynorphines induisent des effets comme la dysphorie et le conditionnement par aversion (Land et al 2008 ; Al-Hasani et al 2015). Alors que les endorphines interagissent principalement avec le système des récepteurs mu-opioïdes (MOR), les dynorphines interagissent principalement avec le système des récepteurs kappa-opioïdes (KOR). Si les endorphines sont considérées comme un mécanisme de récompense, les dynorphines peuvent être considérées comme un mécanisme de punition (aversion). Les dynorphines semblent être un élément clé de la composante dysphorique du stress et peut-être même de la douleur (Land et al 2008 ; Massaly et al 2019). Comme on pouvait s'y attendre, les dynorphines semblent jouer un rôle dans de nombreux problèmes de santé mentale dysphoriques et stressants, notamment la dépression, l'anxiété, le sevrage des drogues, le SSPT et la schizophrénie (Tejeda & Bonci 2019 ; Knoll & Carlezon 2010 ; Crowley et al 2016 ; Chavkin & Koob 2016 ; Rabellino et al 2018 ; Clark & Abi-Dargham 2019). Les dynorphines semblent jouer un rôle endogène majeur dans le conditionnement à la peur et les comportements d'évitement (Knoll et al 2011 ; Donahue et al 2015).
Les médicaments qui stimulent le système KOR sont rarement utilisés en médecine en raison de l'induction de nombreux effets problématiques tels que la psychose, l'anxiété, la dysphorie, la dépression et les hallucinations (White & Roth 2012 ; Coursey 1978). L'hallucinogène tristement célèbre Salvia Divinorum semble fonctionner par agonisme KOR comme son mécanisme principal (Butelman & Kreek, 2015). De nombreux autres agonistes de KOR sont également hallucinogènes, comme la kétazocine et la pentazocine, ce qui a limité leur utilisation en médecine (White & Roth, 2012 ; Morris & Wallach, 2014 ; Coursey, 1978). La kétamine stimule également ce système, bien que ce ne soit pas son mécanisme principal (Nemeth et al., 2010). On pense même que l'agonisme aigu de KOR et la désensibilisation ultérieure de KOR sont nécessaires aux effets antidépresseurs prolongés de la kétamine (Jacobson et al., 2020). D'autre part, les antagonistes de KOR se révèlent être euphoriques et antidépresseurs de façon aiguë (Jacobson, Browne et Lucki, 2020). Bien que les agonistes de KOR puissent avoir certaines utilisations potentielles dans le traitement des problèmes psychiatriques, ils n'ont souvent pas été privilégiés dans l'usage médical en raison de leurs effets dépressifs et psychosociaux.
LA SCHIZOPHRÉNIE
La schizophrénie est une affection caractérisée par des épisodes de symptômes positifs (hallucinations, délires, paranoïa) et négatifs (anhédonie, troubles cognitifs, problèmes de mémoire). Il existe des preuves que la dynorphine peut être utile pour comprendre la schizophrénie. On a constaté que la dynorphine A était élevée dans le liquide céphalo-rachidien des schizophrènes et que les niveaux de dynorphine A étaient en corrélation avec la gravité des symptômes (Heikkilä, Rimón, & Ternius, 1990). Une étude plus récente a trouvé des taux sériques élevés de KORs dans la schizophrénie, associés à toutes les dimensions des symptômes (Moustafa et al., 2020). Il est intéressant de noter qu'une autre étude a trouvé une diminution de la dynorphine (1-8) (D 1-8) dans le LCR des schizophrènes (Zhang et al., 1985). Cela pourrait suggérer un rôle pour des types spécifiques de dynorphine dans la schizophrénie.
Le rôle proposé de la dynorphine/KOR dans la schizophrénie peut être région-dépendant, plus précisément, les régions qui sont hyperdopaminergiques dans la schizophrénie peuvent également présenter des taux élevés de dynorphine/KOR. Une autre considération est qu'il existe des mécanismes différentiels qui convergent vers les symptômes schizophréniques. Une telle spécificité régionale de l'augmentation des KORs a été observée dans une étude post-mortem sur des cas de surdose de cocaïne. Les chercheurs ont observé un doublement des KOR dans le striatum des victimes d'overdose de cocaïne (Mash & Staley, 1999). Plus intéressant encore, ils ont également observé que ceux qui avaient des effets délirants avaient des KORs élevés dans l'amygdale. Étant donné que l'on a observé que la cocaïne induisait des symptômes psychotiques (Tang, Martin et Cotes, 2014), cette observation est particulièrement intéressante. Dans cet article, l'accent est surtout mis sur le rôle potentiel des dynorphines/KORs striataux et amygdaliens dans les cas de schizophrénie, bien que d'autres régions soient également abordées.
DÉLIRE ET HALLUCINATION
Les délires peuvent être en partie médiatisés par les effets de l'affect sur la cognition. Plus précisément, l'affect d'une personne peut amplifier la saillance des souvenirs et des perceptions conformes à l'affect. Le traitement de la récompense est altéré dans la schizophrénie, avec une diminution observée du traitement de la récompense et un traitement de l'aversion intact (Cheng et al., 2012 ; Strauss, Waltz, & Gold, 2014). Les personnes atteintes de schizophrénie semblent également présenter une densité et une disponibilité réduites des récepteurs mu-opioïdes (MOR), un type de récepteur impliqué dans le traitement de la récompense (Ashok et al., 2019). Cela peut suggérer que la signalisation agoniste de la dynorphine/KOR est fonctionnelle, mais pas celle des MOR, ce qui finit par biaiser les perceptions vers un traitement et une interprétation aversifs, amenant à voir le monde à travers une lentille de peur, de douleur et de menace. L'état affectif négatif peut induire des biais de mémoire qui filtrent le jugement vers des conclusions menaçantes et la paranoïa (Lepage et al. 2007). La paranoïa induite par le cannabis semble être "entièrement expliquée" par l'état affectif négatif (Freeman et al., 2015), qui serait médié par l'activité des récepteurs kappa opioïdes (Ghozland et al., 2002 ; Zimmer et al., 2001). Le THC est étudié dans les sections suivantes. L'état affectif négatif peut fausser le rappel des souvenirs et amener une personne à tirer des conclusions biaisées et dépourvues d'informations essentielles à un jugement non délirant. La dynorphine peut jouer un rôle dans ce processus cognitif médié par l'affect via son rôle dans la dysphorie.
Le striatum semble être impliqué dans les processus délirants et hallucinogènes. Dans une petite étude, on a constaté que le striatum ventral présentait une activité accrue chez les personnes souffrant de délires actifs (Raij et al., 2018). L'étude a révélé que l'activité de la dopamine dans le striatum joue un rôle dans le processus délirant, ce qui, selon les auteurs, est lié à une altération de la saillance des stimuli. Cette saillance altérée des stimuli peut être similaire à l'accès altéré à la mémoire épisodique pendant les états affectifs, qui est sans doute une forme de saillance de mémoire altérée. Là encore, il se peut que l'affect produise des amplifications autocongrues de la saillance. En d'autres termes, un affect négatif peut renforcer la saillance des souvenirs et des perceptions ayant un effet négatif. Un individu qui se sent menacé peut regarder le monde avec un biais de confirmation pour découvrir les aspects menaçants pertinents du monde.
Les hallucinations peuvent découler de l'impact de la croyance sur la perception et l'affect peut servir de médiateur à la force de la croyance en favorisant le développement d'illusions par le biais des processus décrits précédemment. Une étude a révélé que l'augmentation des attentes en cas d'incertitude était associée aux hallucinations (Cassidy et al., 2018). Les auteurs ont également constaté que cela était lié à la dopamine striatale.
Les délires et les hallucinations peuvent être conditionnés et impliquer des mécanismes dans le striatum et l'amygdale. Certaines recherches ont révélé que les hallucinations auditives peuvent être conditionnées (Powers, Mathys, & Corlett, 2017). Le striatum est impliqué dans le conditionnement (O'Doherty et al., 2004), il se peut donc que la saillance des stimuli ou des souvenirs soit conditionnée par des expériences antérieures et nos croyances. Des expériences ou des croyances plus excitantes ou à forte connotation peuvent modifier le conditionnement de la saillance. L'amygdale joue un rôle dans l'excitation et la valence (Anders et al., 2008) et a été liée à la saillance incitative qui, selon les auteurs, fait intervenir des mécanismes opioïdes (spécifiquement les récepteurs mu-opioïdes dans cette étude particulière) (Mahler & Berridge, 2012). Puisque les KORs existent dans l'amygdale (Tejeda et al., 2015) et que les KORs/dynorphine jouent un rôle dans le traitement et le conditionnement de la peur, les KORs peuvent également jouer un rôle dans les processus de salivation incitative dans l'amygdale comme les MORs semblent le faire. Ces processus pourraient jouer un rôle dans la saillance conditionnée et les biais de mémoire perceptive qui pourraient contribuer à expliquer les délires et les hallucinations dans la schizophrénie.
DISSOCIATION
La dissociation est souvent vécue par les personnes atteintes de schizophrénie. La dissociation peut être définie comme une soustraction de l'expérience subjective (ou potentiellement aussi de la fonction). Il peut s'agir d'une mise en sourdine des composantes de l'expérience subjective à un niveau particulaire (perceptions, empathie, sentiments, sens du moi, etc.). On pense que le traumatisme peut induire des troubles dissociatifs (Lanius et al., 2018). Cela peut s'expliquer par la façon dont l'attention à certains stimuli est essentiellement "punie" par l'expérience traumatique. L'attention à l'empathie ou à certains sentiments peut causer de la souffrance et y échapper peut être protecteur pour ses sentiments. On peut aussi se dissocier des stimuli externes et se replier sur son imagination.
Il est important de noter que cette idée est distincte de la saillance affect-congruent des stimuli. Dans ce cas, il se peut que nous nous détournions de certains types de stimuli indésirables parce que nous sommes récompensés ou renforcés négativement pour le faire.
La dynorphine pourrait jouer un rôle dans les états dissociatifs endogènes, étant donné que la salvinorine A, un agoniste de la dynorphine, produit des états dissociatifs. Un récent article de synthèse a exploré les preuves que la dynorphine est un mécanisme de dissociation induite par le traumatisme (Lanius et al., 2018). Les personnes atteintes du trouble dissociatif connu sous le nom de dépersonnalisation ont une saillance muette pour les stimuli émotionnels (Medford et al., 2006). La dynorphine jouant un rôle dans le conditionnement de l'aversion/peur, elle pourrait être impliquée dans la dissociation conditionnée/apprise d'un stress extrême. Plus précisément, la dynorphine peut être impliquée dans l'évitement de la présence à des stimuli aversifs et peut être renforcée négativement en raison du soulagement que la non-présence procure dans la situation stressante. Dans le cas de la dépersonnalisation, un individu peut apprendre à mettre en sourdine les composantes émotionnelles des stimuli afin de réduire le stress.
HYPOTHÈSES BIOCHIMIQUES
Au fil des ans, il y a eu une multitude d'hypothèses biopsychologiques de la schizophrénie. Cette section explore l'unification des hypothèses dopamine, glutamate, sérotonine et KOR de la schizophrénie. Dans les sections suivantes, les recherches sur le modèle de stress de la diathèse, le stress social, la psychose associée à la drogue et la psychose induite par les crises sont explorées.
KOR
La buprénorphine, un antagoniste de KOR, s'est avérée être un antipsychotique puissant et aigu chez des sujets psychotiques non traités, les effets durant environ 4 heures avant que les symptômes psychotiques ne réapparaissent (Schmauss, Yassouridis et Emrich, 1987). D'autres antagonistes de KOR, comme la naloxone et la naltrexone, ont également été étudiés et ont eu des effets bénéfiques (Clark, Van Snellenberg, Lawson et Abi-Dargham, 2020), mais je pense que l'antagonisme de MOR peut également être pro-psychotique, puisqu'on observe une diminution des taux de schizophrénie chez les utilisateurs d'agonistes MOR (Chiappelli, Chen, Hackman, & Hong, 2018) et en raison de la nature du système MOR ayant des effets presque diamétralement opposés au système KOR (Pan, 1998). En outre, les agonistes KOR sont populairement connus pour être hallucinogènes (White & Roth, 2012 ; Morris & Wallach, 2014 ; Coursey, 1978) et produire certains des symptômes négatifs de la schizophrénie, tels que l'anhédonie (Tejeda & Bonci, 2019). La dynorphine a été testée expérimentalement comme traitement de la dépendance à l'héroïne chez l'homme, dans lequel 25% des participants ont présenté des hallucinations rampantes connues sous le nom de formication (Wen & Ho, 1982). C'est intéressant parce que les auteurs n'ont pas exactement testé pour voir si la dynorphine produirait des hallucinations, en fait ils espèrent qu'elle ne le fera pas parce que cela pourrait être un obstacle au potentiel thérapeutique de leur traitement expérimental de la dépendance.
Il est important de considérer que, même si les symptômes schizophréniques endogènes sont médiés par l'agonisme de KOR, l'utilisation d'agonistes de KOR comme modèle animal expérimental peut ne pas être suffisante. En effet, l'agonisme endogène de KOR n'est pas stimulé de manière arbitraire, mais s'inscrit dans un contexte plus large et dans un courant de cause à effet. Comme nous le verrons dans les sections suivantes, l'activité de la dopamine, du glutamate et d'autres neurotransmetteurs peut constituer une étape antérieure du processus et contribuer également à la symptomatologie de la schizophrénie. Il se peut que l'agonisme de KOR seul ne reproduise que partiellement certains aspects de la schizophrénie et qu'il manque d'autres éléments plus causaux qui modifient l'expérience. En ce sens, l'agonisme de KOR seul peut produire un ensemble extrait ou purifié de symptômes qui ne sont pas caractéristiques du cocktail de symptômes et de mécanismes impliqués dans les états schizophréniques endogènes. À titre d'exemple, nous verrons plus loin comment les stimulants peuvent produire des hallucinations et des effets psychotiques médiés par KOR, mais il est évident que les effets subjectifs des stimulants diffèrent grandement de ceux de la salvinorine A. Les personnes atteintes de schizophrénie mènent probablement une vie qui contient certaines ou plusieurs des choses qui peuvent potentialiser les hallucinations médiées par KOR, qui produisent également beaucoup d'autres effets que la salvinorine A seule. Il est probable qu'un état hallucinatoire à médiation KOR induit par la dopamine soit subjectivement différent d'un simple état hallucinatoire à médiation KOR.
L'agonisme de KOR peut supprimer la saillance des souvenirs. La salvinorine A semble provoquer une suppression de la mémoire de la vie d'une personne pendant l'expérience. Les gens oublient souvent qu'ils ont consommé une drogue, oublient qui ils sont, et même qu'ils sont humains. La salvinorine A pourrait cibler indistinctement les neurones KOR, tandis que la dynorphine endogène pourrait cibler des neurones spécifiques en fonction du contexte. Par exemple, la suppression de la mémoire qui semble se produire lors d'événements traumatiques pourrait être une forme hautement sélective de dissociation, alors que la salvinorine A pourrait supprimer les souvenirs sans distinction. Il est possible que certaines conditions endogènes provoquent une libération de dynorphine peu discriminante. Cela peut être particulièrement le cas si l'on devient hypersensible au stress, ce qui est exploré plus loin dans la section sur la diathèse du stress.
Cette suppression de la mémoire pourrait modifier la façon dont nous tirons des conclusions sur la réalité, comme si nous oubliions de tenir compte d'informations dont nous devrions être conscients. Par exemple, la victime d'un traumatisme peut conclure qu'elle n'a pas été maltraitée, alors qu'en réalité elle l'a été. Cela peut ouvrir la voie à la formation de croyances délirantes.
Il faut également tenir compte du fait que les individus peuvent développer une tolérance à la sensation subjective de stress ou de dysphorie, tout en maintenant leurs effets sur la saillance des souvenirs ou des perceptions. En ce sens, une personne peut ne pas remarquer subjectivement son affect, mais celui-ci peut tout de même influencer sa perception et sa cognition. La dysphorie chronique peut entraîner des effets principalement comportementaux tels que l'affect plat, l'anhédonie et l'altération de la perception et de la pensée. Je soupçonne que la perception subjective de la dysphorie est la plus importante lors de la transition initiale vers la sensation, après quoi une tolérance à la sensation subjective de l'affect se développe et la personne perd la capacité de percevoir son affect.
DA
Les drogues stimulantes sont connues pour produire des effets psychotiques, souvent lors d'une utilisation répétée plutôt que de manière aiguë, sauf chez ceux qui ont été préalablement sensibilisés ou qui ont déjà subi des effets psychotiques dans le passé (Grant et al., 2012 ; Ujike, 2002). Cela a permis de contribuer à l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie avec les antagonistes des récepteurs de la dopamine, connus sous le nom de médicaments antipsychotiques. Les drogues stimulantes comme l'amphétamine ou la cocaïne agissent généralement en stimulant l'activité de la dopamine. Un récepteur de la dopamine particulièrement intéressant est le récepteur D1, qui stimule en fait l'augmentation de la dynorphine dans le striatum (Solís et al 2021 ; Hanson et al, 1995 ; Steiner & Gerfen, 1995). La cocaïne, l'alcool, la nicotine, la méthamphétamine et la morphine produisent tous une augmentation de la dynorphine dans le striatum après consommation (Shippenberg, Zapata, & Chefer, 2007 ; Isola et al 2009 ; Hanson et al 1988 ; Nylander et al 1995). La dynorphine est souvent utilisée pour expliquer les symptômes de sevrage des drogues ainsi que pour jouer un rôle crucial dans le développement des addictions (Bruijnzeel, 2009 ; Chavkin & Koob, 2016). Cette connexion de la dopamine à l'activité de KOR fournit un mécanisme possible pour les effets psychotiques induits par les stimulants, qui ne se manifestent généralement pas lors de l'effet immédiat de la drogue (sauf chez les personnes préalablement sensibilisées), mais souvent après un usage répété (Grant et al., 2012 ; Ujike, 2002). Parallèlement, les agonistes de KOR ont un effet psychotique aigu et hallucinogène.
L'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie se concentre souvent sur l'hyperactivité des récepteurs D2 et l'agonisme de KOR peut potentialiser les effets de l'agonisme des récepteurs D2 (Escobar et al., 2017). Cela peut contribuer à expliquer comment l'hyperactivité des récepteurs D2 devient proéminente chez les schizophrènes. Chez l'animal, le knock-out des récepteurs D2 empêche l'augmentation de la dynorphine dans le striatum induite par la stimulation des récepteurs D1 (Solís et al 2021). Les hétéromères D1 et D2 se localisent dans les neurones denses en dynorphine du striatum. La formation de ces complexes hétéromères entre D1 et D2 dans les neurones à dynorphine est favorisée par l'amphétamine et existe dans un état élevé chez les schizophrènes également (Perreault et al 2010). On ne sait pas exactement comment, mais cela indique que l'activité des récepteurs D2 peut, d'une manière ou d'une autre, faciliter cette libération de dynorphine. Il se peut que ce soit le co-agonisme de D1 et D2 simultanément qui induise la libération de dynorphine, bien que cette question mérite d'être approfondie.
L'agonisme de KOR dans le striatum pourrait contribuer à expliquer comment les hallucinations se produisent dans la schizophrénie. La dopamine dans le striatum a été impliquée dans les hallucinations (Schmack et al., 2021 ; Cassidy et al., 2018). Les hallucinations médiées par la dopamine peuvent se produire par l'intermédiaire de l'activité de la dynorphine induite par la dopamine, peut-être via la régulation à la hausse de ces hétéromères D1-D2 sur les neurones dynorphinergiques dans le striatum. Étant donné que les stimulants semblent souvent nécessiter une sorte de processus de sensibilisation pour induire des hallucinations et que les médicaments agonistes de la dynorphine produisent de forts effets hallucinogènes de façon aiguë, les hallucinations provoquées par la dopamine pourraient plutôt être liées à la dynorphine. Pendant les périodes où l'activité de la dopamine atteint un pic important, nous pouvons observer un pic consécutif d'activité de la dynorphine, suffisamment fort pour produire des symptômes positifs comme les hallucinations et les délires. Lorsque cette activité dopaminergique diminue, l'activité de la dynorphine peut également chuter, mais produire des symptômes négatifs comme l'anhédonie, en raison d'une diminution excessive de l'activité dopaminergique, notamment dans le cortex préfrontal.
Mon hypothèse est que le striatum joue un rôle dans la gestion de la récompense ou de la punition des perceptions et des pensées (probablement par le biais de la saillance conditionnée), puis dans la facilitation des perceptions et des pensées qui réussissent. Par exemple, lorsqu'un enfant découvre le monde, il se peut qu'il n'ait pas encore calibré sa perception visuelle. Les perceptions erronées peuvent l'empêcher d'atteindre ses objectifs, comme se heurter à un mur parce qu'il était plus proche que prévu. L'acuité spatiale peut être conditionnée par des récompenses lorsque nous atteignons avec succès les objectifs que nous nous sommes fixés. En cas d'échec, la perception peut être préparée à l'élimination par la suppression de la saillance d'une représentation ou de stimuli. Les perceptions visuelles peuvent résulter d'un conditionnement de récompense/aversion qui indique au cerveau quelles prédictions perceptives étaient utiles ou problématiques. Des perturbations dans la détection de la récompense/aversion peuvent alors perturber le traitement perceptif.
Le blocage des souvenirs qui contredisent une croyance gratifiante peut être un renforcement négatif. Si percevoir ou penser quelque chose est aversif ou punitif, la dissociation peut supprimer la saillance des stimuli qui conduisent à la perception ou à la pensée. Le soulagement induit par cette dissociation peut devenir un renforcement négatif. La dopamine peut renforcer les idées délirantes et les hallucinations, tandis que les dynorphines peuvent supprimer les stimuli qui empêcheraient normalement l'apparition de ces pensées et perceptions délirantes ou hallucinatoires. La dynorphine peut supprimer des informations qui sont essentielles au développement de perceptions ou de pensées exactes. Les hallucinations étranges peuvent également découler de croyances délirantes.
Il existe une distinction entre le fait de se dissocier de stimuli dangereux pour être récompensé et le fait d'être récompensé pour avoir évité des stimuli dangereux grâce à une anticipation réussie. La saillance conforme aux affects peut jouer un rôle particulier dans l'évitement des stimuli nocifs anticipés, tandis que les informations activement nocives, telles que celles qui contredisent votre croyance d'une manière qui vous fait souffrir, sont dissociées ou perdent leur saillance. Dans ces deux cas, l'évitement du mal est partagé. Une stratégie consiste à manipuler l'environnement pour éviter le mal et l'autre consiste à se dissocier comme si le mal ne se produisait pas. Il peut alors y avoir un mélange d'hypersensibilité à la détection de stimuli menaçants et de dissociation pour se protéger des menaces.
Il est important de noter que salvia divinorum est un hallucinogène aigu et ne semble pas reposer sur des réponses conditionnées. Cependant, l'utilisation répétée de salvia pourrait induire des réponses conditionnées de manière hypothétique. Les hallucinations et les délires aigus peuvent provenir de stimuli internes ou externes soudainement supprimés qui conduisent à une vision altérée de la réalité. Des stimuli importants qui informent nos conclusions et nos perceptions de la réalité pourraient disparaître et permettre des conclusions et des perceptions qui contredisent les informations manquantes. Il se peut que la salvia perturbe fortement notre saillance conditionnée ou même qu'elle renforce notre réaction à des stimuli déjà conditionnés. Le fait de subir des épisodes répétés de ce phénomène pourrait conduire à des réponses conditionnées.
GLU
Une autre hypothèse populaire pour la schizophrénie propose un rôle majeur du neurotransmetteur glutamate, plus précisément une implication de l'hypoactivité des récepteurs NMDA (Moghaddam & Javitt, 2012). Cela a conduit à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs NMDA dans l'étude d'un modèle animal de schizophrénie. L'agonisme de KOR semble supprimer la libération de glutamate dans le cortex préfrontal, le noyau accumbens et dans une voie entre le cortex préfrontal médian et l'amygdale basolatérale (Tejeda et al., 2013 ; Hjelmstad & Fields, 2003 ; Tejeda et al., 2015). En plus de produire des effets anti-glutamatergiques par l'agonisme de KOR, il a également été démontré que la dynorphine bloque directement les récepteurs NMDA du glutamate (Chen, Gu, & Huang, 1995). Cet effet semble dépendre des niveaux extracellulaires de glycine, qui déterminent si la dynorphine va potentialiser l'excitotoxicité médiée par les récepteurs NMDA ou supprimer l'activité des récepteurs NMDA (Zhang et al., 1997). On a constaté que la dynorphine inhibe la neuroplasticité dans l'hippocampe des animaux (Xu et al., 2021 ; Terman, Wagner, & Chavkin, 1994), ce qui semble également jouer un rôle dans la schizophrénie (Stephan, Baldeweg, & Friston, 2006 ; Stephan, Friston, & Frith, 2009). Cela est logique puisque les récepteurs NMDA sont le mécanisme clé de certains types de plasticité, comme la potentialisation à long terme (Stephan, Baldeweg, & Friston, 2006).
Ainsi, lorsque l'activité de la dopamine augmente, la dynorphine est libérée, ce qui réduit la fonction du glutamate par l'inhibition des récepteurs KOR et NMDA. Une activité élevée du glutamate peut également jouer un rôle dans la libération de la dynorphine, car il a été mentionné plus haut que le récepteur NMDA semble jouer un rôle de collaborateur avec les récepteurs D1 de la dopamine dans la libération du peptide.
LE MODÈLE DU STRESS DE LA DIATHÈSE
Le modèle du stress diathétique propose que les expériences stressantes produisent une vulnérabilité aux symptômes schizophréniques (Jones & Fernyhough, 2007). Une version neuronale plus ancienne du modèle de stress diathétique se concentrait sur le cortisol et la réponse au stress (Walker & Diforio, 1997). Dans le présent article, l'accent est mis sur la dynorphine, car elle fait partie de la réponse au stress et cible les mêmes mécanismes que les hallucinogènes agonistes de KOR stimulent pour produire l'hallucinogenèse. Cette modification du modèle pourrait mieux expliquer les symptômes liés au stress et la schizophrénie.
Le soutien général du modèle de stress diathétique provient de recherches montrant que les personnes atteintes de schizophrénie ont souvent subi des traumatismes (Larsson et al., 2013 ; Lommen & Restifo, 2009 ; Lysaker & LaRocco, 2008). Pas moins de 82 % des personnes diagnostiquées avec des troubles du spectre de la schizophrénie ont déclaré avoir subi un traumatisme dans leur enfance, en particulier une négligence émotionnelle (Larsson et al., 2013). Un autre soutien au modèle provient de l'observation de symptômes de schizophrénie induits par le stress. Une étude de cas a exploré les hallucinations de trois soldats induites par le stress, qui sont survenues sans autre psychopathologie (Spivak et al., 1992). Les symptômes des soldats étaient à la fois aigus et transitoires. Une petite étude portant sur des survivants de traumatismes graves a révélé que les sujets ressentaient des effets hallucinogènes à la suite de leurs événements stressants, en particulier ceux qui avaient vécu des situations de danger de mort et d'isolement (Siegel, 1984).
Le modèle du stress diathétique peut s'expliquer en partie par les effets dynorphinergiques du stress. Essentiellement, un certain niveau de stress peut produire des effets hallucinogènes ou psychotomimétiques par le biais de l'activité de la dynorphine, imitant peut-être les effets des drogues hallucinogènes agonistes KOR comme la Salvia, la Pentazocine, la Kétazocine et la Kétamine. Des événements stressants répétés peuvent induire une plasticité dans le système KOR qui finit par réguler à la hausse sa fonction et sa sensibilité (Knoll et al., 2011), ce qui incite à trouver les éléments dysphoriques, stressants et phobiques de la vie comme un mécanisme de protection contre les environnements menaçants. Bien que ce ne soit qu'anecdotique, il a été rapporté que la salvinorine A produit une "tolérance inverse" dans laquelle la prise répétée de la drogue produit une réponse hallucinogène de plus en plus potentialisée. Les événements traumatisants et stressants peuvent également être capables d'un mécanisme de potentialisation similaire, ce qui pourrait être à l'origine du modèle de stress par diathèse. Nous pourrions appeler ce phénomène "stress kindling". Le terme "kindling" fait généralement référence à l'épileptogenèse qui se produit à la suite d'une stimulation répétée du cerveau ou de retraits répétés de sédatifs de type benzodiazépine. L'idée est que de plus petits niveaux de stimulation produisent une réponse potentialisée plus tard, en substance, une tolérance inversée. Cela ne veut pas dire que le stress entraîne toujours un effet d'embrasement, mais c'est un effet possible. L'effet d'embrasement du stress peut être une sorte de sensibilisation à l'aversion, similaire à la sensibilisation à la récompense souvent étudiée dans la recherche sur la dépendance.
Pour donner un exemple de la manière dont la sensibilisation au stress peut fonctionner, prenons l'alcool. L'alcool semble induire une sensibilisation à la peur et à l'aversion via l'activation du gris périaqueducal dorsal (Cabral et al., 2006). L'agonisme de KOR dans cette même région du cerveau induit des effets de panique, tandis que le blocage de KOR dans cette région a des effets anti-panique (Maraschin et al., 2017). Cela peut se produire en raison du stress des sevrages, qui peut induire une sensibilité durable aux réponses KOR. On a observé que la consommation répétée d'alcool induit une plasticité dans le système KOR, régulant à la hausse le système dynorphine/KOR (Sirohi, Bakalkin, & Walker, 2012), ce qui soutient cette idée. En résumé, le stress répété du sevrage alcoolique peut sensibiliser les réponses d'aversion et de peur via la plasticité du système KOR dans le gris périaqueducal dorsal. Ce phénomène peut se généraliser à de nombreuses formes de stress, comme l'intimidation, les drogues, la perte de sommeil et les événements traumatiques. Le stress social et la consommation de drogues sont étudiés plus en détail dans les sections suivantes. On peut imaginer que des expériences fréquentes ou fortement négatives sont censées façonner notre jugement. Si une personne a été victime de plusieurs accidents de voiture, elle peut avoir peur de conduire. Les événements négatifs et positifs de la vie peuvent déterminer dans quelle mesure nous nous attendons à ce que la vie soit négative ou positive. Le fait d'avoir vécu un grand nombre d'événements négatifs pourrait nous amener à anticiper davantage d'événements négatifs, ce qui biaiserait notre jugement en faveur d'événements négatifs. Nous anticipons un avenir qui découle de notre compréhension de notre passé et du monde tel que nous l'avons vécu. Les événements impliquant un préjudice intentionnel à l'égard d'une personne, comme la trahison parentale et l'intimidation par les pairs, peuvent inciter une personne à se méfier des gens ou à s'inquiéter de futurs comportements nuisibles. La paranoïa peut souvent découler de l'attente ou du préjugé selon lequel d'autres personnes ont l'intention de se faire du mal. Les personnes atteintes de schizophrénie ont souvent une prédisposition génétique à considérer les expériences comme négatives ou à vivre des expériences négatives. Elles peuvent également être prédisposées à ne pas tenir compte des expériences positives. Les événements survenus au début de la vie peuvent particulièrement influencer le développement d'une méfiance générale à l'égard des gens, car les enfants ont un échantillon plus restreint du comportement humain normal. Les événements qui brisent la confiance et les trahisons peuvent conduire à un évitement social supplémentaire et à des problèmes de développement de liens de confiance avec les pairs. Cela peut être à l'origine de conflits sociaux, d'isolement et d'une incapacité à se conformer aux normes sociales, aux croyances et à d'autres comportements transférés par voie génétique, notamment parce qu'un individu serait moins exposé à ces mèmes s'il est asocial.
STRESS SOCIAL
Le stress social est particulièrement pertinent à la fois pour la schizophrénie et pour le modèle de stress par diathèse, et les effets du stress social peuvent être partiellement médiés par des mécanismes opioïdes endogènes.
Les personnes atteintes de schizophrénie sont très souvent confrontées à des problèmes sociaux, ce qui peut produire des réponses au stress qui conduisent à des symptômes médiés par KOR. Les problèmes sociaux dans la schizophrénie précèdent souvent l'apparition des symptômes schizophréniques (Ballon, Kaur, Marks, & Cadenhead, 2007). Une étude a révélé que les enfants de personnes atteintes de schizophrénie présentaient fréquemment une mauvaise adaptation sociale, étant impopulaires auprès de leurs pairs (Hans et al., 2000). Le nombre d'amis est négativement corrélé à la gravité des symptômes de la schizophrénie (Giacco et al., 2012). L'induction expérimentale de la solitude semble induire la paranoïa, tandis que la réduction de la solitude diminue la paranoïa, effets modérés par la prédisposition à la psychose (Lamster et al., 2017). L'isolement social dans l'enfance est lié à un système KOR potentialisé dans la vie ultérieure (Karkhanis, Rose, Weiner, & Jones, 2016). La privation sociale par l'isolement semble également produire presque tous les symptômes de la schizophrénie (Grassian & Friedman, 1986). Cela suggère que l'expérience sociale négative ou la privation sociale induit un stress qui peut faciliter les symptômes de la schizophrénie et cela peut être en partie dû à des mécanismes dynorpinergiques.
En raison des tendances observées dans la population schizophrène, à savoir que les personnes qui sont généralement confrontées à plus de préjugés souffrent plus fréquemment de schizophrénie, une hypothèse de défaite sociale de la schizophrénie a été proposée (Selten, Van Der Ven, Rutten, & Cantor-Graae, 2013). Cette hypothèse est étonnamment corroborée par la recherche sur la dynorphine chez les animaux. Dans les modèles animaux de défaite sociale, l'activité des dynorphines est accrue et semble déterminer si l'animal s'avoue vaincu ou exprime de la résilience (Bérubé, Laforest, Bhatnagar, & Drolet, 2013). D'autres études ont indiqué que le rôle des dynorphines au cours de la défaite sociale est principalement dans les réponses au stress aigu de la défaite sociale (Donahue et al 2015). Chez l'homme, le statut social est négativement corrélé à la densité des KOR, en particulier dans les zones qui traitent la récompense et l'aversion (Matuskey et al., 2012). La neurotransmission opioïde jouerait un rôle dans le traitement de la récompense sociale chez l'homme (Loseth et al 2014 ; Nummenmaa et al 2018 ; Manninin et al 2017 ; Trezza et al 2011). Il est possible que la punition sociale ou l'expérience aversive soit médiée par l'activité opioïde dynorphinergique. Cela correspondrait au rôle plus général de la dynorphine dans le stress et l'aversion. La défaite sociale (abus, intimidation, isolement, rejet) chez l'homme peut stimuler le traitement aversif dynorphinergique qui peut augmenter le risque de développer des effets hallucinogènes et cognitifs dynorphinergiques.
La paranoïa et les délires de persécution peuvent se développer à partir de la saillance conditionnée de stimuli menaçants dus à des expériences sociales négatives répétées, comme le fait d'être victime d'intimidation (persécution réelle).
Un article plus récent soutient que l'hypothèse de la défaite sociale peut avoir des problèmes de causalité inverse (Selten, van Os, & Cantor-Graae, 2016). Plus précisément, que la schizophrénie peut causer un statut social faible. Plutôt que d'être une hypothèse ou l'autre, il peut s'agir des deux. Naître avec des gènes associés à la schizophrénie peut à la fois augmenter le risque de défaite sociale et la défaite sociale peut augmenter le risque d'aggravation des symptômes. Cela semble clair lorsqu'on observe les avantages que la socialisation semble avoir chez les personnes atteintes de schizophrénie. Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent également avoir des gènes qui les rendent plus sensibles aux effets négatifs de la défaite sociale et aux symptômes induits par le stress comme les hallucinations. Elles peuvent aussi avoir des gènes qui les poussent à faire face à des préjugés ou à des défaites, ce qui rend plus probable le fait que la personne subisse un traumatisme ou un stress au cours de sa vie.
DES CROYANCES STRESSANTES
La remise en question de ses croyances peut être stressante. C'est particulièrement vrai lorsque le coût social d'une "mauvaise" croyance est élevé. Nous avons souvent tendance à faire honte aux gens qui croient de mauvaises choses ou qui ne sont pas d'accord avec nos croyances. Une hypothèse implicite qui accompagne souvent cette attitude est que le croyant erroné est stupide ou fou. En fait, la personne est blessée parce qu'elle a une croyance. Cela pousse souvent les gens à éviter de croire les idées qui vont à l'encontre de leur sous-culture, bien que dans certains cas, une personne puisse se protéger de ce modèle de dissidence en s'efforçant de prouver qu'elle n'est pas stupide ou folle. On peut alors conclure que c'est l'opposition qui est stupide ou folle.Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)
ADDICTION
La schizophrénie et la toxicomanie coïncident très fréquemment. Cela peut être dû à une responsabilité génétique partagée entre la schizophrénie et la consommation de drogues (Pasman et al., 2018) et cela peut également être dû au fait que la consommation de drogues augmente le risque de symptômes schizophréniques (Howes et al., 2004). La dynorphine et le système KOR peuvent contribuer à expliquer ce lien. La dynorphine a été impliquée dans la dépendance, contribuant probablement aux symptômes de sevrage et à l'aversion qui surviennent lors de l'arrêt de la consommation de drogues (Bruijnzeel, 2009 ; Chavkin & Koob, 2016). De nombreuses drogues couramment utilisées entraînent une augmentation de la signalisation de la dynorphine via des mécanismes dopaminergiques. Une augmentation de l'activité dynorphinique a été observée à la suite de la consommation de cocaïne, d'alcool, de nicotine, de méthamphétamine et de morphine (Shippenberg, Zapata, & Chefer, 2007 ; Isola et al 2009 ; Hanson et al 1988 ; Nylander et al 1995). La dynorphine pourrait même être impliquée dans la dépendance alimentaire (Karkhanis, Holleran, & Jones, 2017). Comme mentionné précédemment, cette activité de la dynorphine est probablement induite par la stimulation des récepteurs D1 (Solís et al 2021 ; Hanson et al, 1995 ; Steiner & Gerfen, 1995). Normalement, cette libération de dynorphine peut freiner l'excès d'activité dopaminergique via l'inhibition de la libération de dopamine (Tejeda & Bonci, 2019), mais lorsque le médicament dopaminergique s'estompe, la dynorphine peut rester élevée et produire des symptômes antidopaminergiques dysphoriques tels que l'anhédonie (Chavkin & Koob, 2016).
La consommation de stimulants comme la cocaïne et la méthamphétamine a été associée à des symptômes psychotiques (Curran, Byrappa et McBride, 2004) et a contribué à des idées comme l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie (Baumeister et Francis, 2002). Comme nous l'avons déjà mentionné, les consommateurs d'amphétamines et les schizophrènes présentent un taux élevé d'hétéromères D1-D2 situés sur les neurones denses en dynorphine (Perreault et al 2010), ce qui pourrait contribuer aux symptômes psychotiques qui émergent de l'activité dopaminergique via la libération de dynorphine. L'étude de Perreault et de ses collègues suggère également que la dépendance aux drogues dopaminergiques (au moins l'amphétamine) peut entraîner des changements physiologiques qui ressemblent à ceux observés chez les patients schizophrènes et qui correspondent également aux mêmes mécanismes stimulés par la salvinorine A, une drogue hallucinogène.
Il est important de noter que la consommation de nicotine chez les schizophrènes est extrêmement élevée, certaines études suggérant que jusqu'à 80 % des personnes diagnostiquées utilisent cette drogue, ce qui a souvent été expliqué comme une automédication (Chambers, 2009). L'hypothèse de l'automédication peut être partiellement vraie, mais nous ne pouvons pas négliger la possibilité que la nicotine contribue également aux symptômes. Certains chercheurs ont en fait écrit sur cette possibilité, notant que les schizophrènes ne s'automédicamentent pas avec des médicaments antipsychotiques, mais qu'en fait ils refusent souvent leurs médicaments antipsychotiques, probablement en raison de leurs effets démotivants et aplatissants (Quigley & MacCabe, 2019 ; Juckel, 2016).
Des drogues comme la nicotine peuvent être désirées de manière omniprésente par les humains en raison de leurs effets gratifiants et motivants. Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent souffrir d'une insuffisance de récompense et de motivation au départ, peut-être en relation avec la diminution de la densité et de la disponibilité des récepteurs MOR mentionnée précédemment, elles peuvent donc être amenées à consommer des drogues qui améliorent la motivation et donnent un sentiment de récompense plus que les personnes non schizophrènes. Lorsque ces drogues sont consommées, y compris la nicotine, elles peuvent augmenter le risque d'états psychotiques par le biais d'une signalisation dynorphinergique accrue. En substance, les personnes atteintes de schizophrénie peuvent être plus enclines à rechercher l'automédication pour l'état affectif négatif, mais au prix d'un risque accru de symptômes après tolérance et potentiellement de psychose à terme. Ces drogues gratifiantes et motivantes peuvent résoudre de façon aiguë la diminution de la capacité de récompense chez les schizophrènes, mais après l'apparition d'une tolérance, ils peuvent éprouver des problèmes accrus, en particulier lorsque la drogue s'estompe et que leur capacité de récompense tombe en dessous de la ligne de base, induisant un penchant plus fort pour les souvenirs et les stimuli menaçants. Les hallucinations peuvent provenir d'une augmentation de la signalisation de la dynorphine, potentiellement pendant le pic des pics de dopamine qui induisent la libération de dynorphine via les hétéromères D1-NMDAr, ce qui peut être facilité par la stimulation des récepteurs D2 également.
Il est intéressant de noter que la consommation d'opioïdes (agonistes MOR) s'est avérée beaucoup moins importante chez les personnes diagnostiquées schizophrènes que chez les autres, alors que la consommation d'alcool, de cocaïne et de cannabis était plus fréquente chez les schizophrènes que chez les autres (Chiappelli, Chen, Hackman et Hong, 2018). Étant donné que l'agonisme MOR a des effets qui s'opposent à l'agonisme KOR (Pan, 1998), les agonistes MOR pourraient traiter la schizophrénie dans une certaine mesure ou prévenir le diagnostic. Pendant ce temps, l'alcool, la cocaïne et le cannabis pourraient faciliter le diagnostic en amplifiant les symptômes jusqu'à la psychose, conduisant à l'hospitalisation et finalement au diagnostic.
BRAINSTORMS
Les crises d'épilepsie ont été brièvement mentionnées dans le contexte de l'embrasement, et il est intéressant de noter qu'elles peuvent provoquer des épisodes psychotiques. Certains chercheurs ont noté que la dynorphine pourrait contribuer à expliquer cette tendance des crises à provoquer des effets psychotiques (Bortolato & Solbrig, 2007). La dynorphine semble être un puissant anticonvulsivant et se libère pendant les crises. Cela est logique, car l'hyperactivité des récepteurs NMDA et l'hyperactivité générale du glutamate sont liées aux épisodes de crises (Bausch, He et Dong, 2010) et la dynorphine est capable d'arrêter ces deux fonctions (Bortolato et Solbrig, 2007). Le rôle des récepteurs D1 dans la production d'une réponse de dynorphine à partir de stimulants semble également impliquer non seulement l'activation des récepteurs D1 mais aussi celle des récepteurs NMDA (Hanson et al., 1995), ce qui pourrait donc être dû en partie à un rôle de la dynorphine pour arrêter les événements excitotoxiques et épileptiques qui sont liés à l'hyperactivité des récepteurs NMDA. Les stimulants sont également connus pour réduire le seuil des crises (Sheth & Samaniego, 2008 ; Hanson et al., 1999), probablement en stimulant des mécanismes comme les récepteurs NMDA (souvent indirectement).
Partie 2 :
PSYCHÉDÉLISME (5HT)
Le rôle des effets ciblant la dynorphine dans les états psychédéliques, en particulier ceux induits par les psychédéliques dits classiques (de nature sérotonergique ; LSD, Psilocybine, MDMA), est susceptible d'être controversé. Il a été observé que le LSD, tant en dosage aigu que chronique, supprimait les effets comportementaux de l'agonisme de KOR (Sakloth et al., 2019). Il existe également des mécanismes qui peuvent contribuer à expliquer ce phénomène : Le LSD se lie aux récepteurs 5HT1a et 5HT2a en tant qu'agoniste partiel.
5HT1a
Les récepteurs sérotoninergiques 5HT1a pourraient jouer un rôle dans la symptomatologie schizophrénique via la modulation de la dynorphine et les agonistes pourraient avoir une valeur thérapeutique. L'agonisme des récepteurs 5HT1a est capable de diminuer l'augmentation de la dynorphine qui se produit en réponse à la L-Dopa, une substance dopaminergique (Tomiyama et al., 2005). Dans le même ordre d'idées, il a été suggéré que l'agonisme des récepteurs 5HT1a a des effets antipsychotiques, peut-être en améliorant la cognition et en restaurant la neurogenèse (Schreiber & Newman-Tancredi, 2014). L'agonisme des récepteurs 5HT1a serait antidépresseur et induirait l'activité des agonistes MOR endogènes (Navinés et al., 2008), ce qui pourrait contribuer à stabiliser les symptômes médiés par l'affect négatif, comme les biais de mémoire et les délires.
Les récepteurs 5HT1a de l'amygdale et des régions voisines pourraient être impliqués dans la schizophrénie. L'agonisme 5HT1a réduit le traitement de l'aversion dans le gris périaqueducal (Nogueira & Graeff, 1995). Cette région du cerveau travaille avec l'amygdale dans l'apprentissage de la peur (Keifer Jr, Hurt, Ressler, & Marvar, 2015), ce dans quoi la dynorphine joue un rôle (Knoll et al., 2011). D'après une petite étude, les personnes atteintes de schizophrénie semblent présenter une hyperactivité de l'amygdale (Pinkham et al., 2015). Dans des tâches qui mesurent le traitement des visages craintifs, les schizophrènes présentaient une suractivation de l'amygdale même lorsqu'on leur présentait des stimuli neutres (non craintifs) (Hall et al., 2008 ; Dugré, Bitar, Dumais, & Potvin, 2019), ce qui suggère un système de traitement de la peur hyperactif. Les schizophrènes semblent également présenter une diminution de la liaison des récepteurs 5HT1a dans l'amygdale (Yasuno et al., 2014), ce qui suggère un traitement et un apprentissage de la peur/aversion non contrôlés. Cela pourrait contribuer à expliquer des symptômes comme la paranoïa. Cette diminution de la liaison aux récepteurs 5HT1a peut permettre à la dynorphine de s'accumuler, produisant des effets dysphoriques, dissociatifs et hallucinogènes qui ressemblent à ceux de la salvia, une drogue mimétique de la dynorphine.
La réduction de la liaison 5HT1a dans la schizophrénie peut contribuer à expliquer l'altération de la neuroplasticité (Balu & Coyle, 2011), ainsi que la neurogenèse aberrante que l'on pense être impliquée dans la schizophrénie (Weissleder, North, & Weickert, 2019), puisque l'agonisme du récepteur 5HT1a semble induire la neurogenèse (Borroto-Escuela et al..., 2015 ; Klempin et al., 2010 ; Zhang et al., 2016 ; Schreiber & Newman-Tancredi, 2014) et la neuroplasticité (Albert & Vahid-Ansari, 2019 ; Aguiar et al., 2020). La dynorphine est également connue pour avoir des effets antiplastiques (Polter et al., 2014 ; Huge et al., 2009 ; Terman, Wagner, & Chavkin, 1994), de sorte que l'inhibition de la dynorphine par l'agonisme du récepteur 5HT1a pourrait aider à restaurer la plasticité dont on observe qu'elle est diminuée chez les schizophrènes également. La perte de la fonction du récepteur 5HT1a chez le schizophrène peut permettre l'émergence d'un état antiplastique par le biais de l'activité désinhibée de la dynorphine, et l'agonisme du récepteur 5HT1a peut contribuer à inhiber les mécanismes antiplastiques et à améliorer la fonction dans la schizophrénie.
Quelques remarques importantes : les personnes atteintes de schizophrénie peuvent présenter une liaison accrue des récepteurs 5HT1a dans le cortex préfrontal (Burnet, Eastwood et Harrison, 1997).
5HT2a
Des différences de densité et de liaison des récepteurs 5HT2a peuvent exister dans la schizophrénie et avoir des implications sur l'apprentissage et la mémoire. Une méta-analyse et une revue systématique de 2014 ont trouvé une liaison réduite du récepteur 5HT2a dans des études post-mortem sur des patients schizophrènes et dans des études d'imagerie moléculaire sur des schizophrènes non médicamentés, bien que les études analysées dans cet article aient souvent eu des résultats mitigés et contradictoires (Selvaraj, Arnone, Cappai, & Howes, 2014). Une liaison réduite des récepteurs 5HT2a a été associée à une réduction des capacités cognitives chez l'homme (Hasselbalch et al., 2008), ce qui pourrait contribuer à expliquer la réduction des capacités cognitives chez les patients schizophrènes. Les schizophrènes semblent également présenter une réactivité réduite au DMT et au LSD dans des études très anciennes (Cholden, Kurland, & Savage, 1955 ; Böszörményi, 1958), ce qui appuie l'observation d'une liaison réduite. La date de publication de ces études correspond de très près aux premières utilisations des premiers antipsychotiques et il n'est pas clair si ces patients étaient médicamentés. Comme les résultats de ces études semblent contre-intuitifs, on pourrait s'attendre à ce que les auteurs aient envisagé la possibilité que les médicaments antipsychotiques puissent également être antipsychédéliques. Comme il n'est pas fait mention de cette possibilité pour expliquer leurs observations, cela pourrait suggérer que les patients n'étaient pas traités avec des antipsychotiques.
Ce récepteur est considéré comme le mécanisme "principal" des drogues psychédéliques sérotoninergiques et peut moduler l'activité de KOR. On pense que le récepteur produit ses effets psychédéliques en supprimant la liaison du récepteur mGlur2 du glutamate, ce qui entraîne une désinhibition de la libération du glutamate et donc une augmentation ultérieure de l'activité du glutamate (Delille et al., 2012). Outre le fait que le LSD supprime les effets comportementaux de l'agonisme de KOR, il existe des preuves que les récepteurs 5HT2a modifient les effets du système KOR/dynorphine. Le blocage des récepteurs 5HT2a induit une potentialisation de l'activité KOR de la morphine (Peiró et al., 2011). On peut supposer que l'activité des récepteurs 5HT2a peut alors atténuer l'activité du système KOR. Les récepteurs 5HT2a ont également été impliqués dans les effets anti-aversifs dans le gris périaqueducal (Nogueira & Graeff, 1995). Cela pourrait être dû à une interaction entre les récepteurs 5HT2a et le système dynorphine/KOR. Quelques spéculations peuvent être faites quant aux mécanismes anti-dynorphine possibles des récepteurs 5HT2a. L'un d'eux est la libération induite d'acétylcholine dans l'hippocampe et le cortex préfrontal (Nair & Gudelsky, 2004), qui pourrait favoriser l'agonisme du récepteur alpha7 de nAch, qui supprime la libération de dynorphine par la microglie (Ji et al., 2019). Il est intéressant de noter qu'il existe certaines preuves (faibles) que la stimulation de mGlur2 facilite l'activité de KOR (Liu et al., 2017), bien que cela ne semble pas encore clair car les chercheurs étudiaient le diestrus. Si cela est vrai, alors l'inhibition de mGlur2 via l'agonisme du récepteur 5HT2a pourrait supprimer l'activité de la dynorphine médiée par l'agonisme de mGlur2. Ces mécanismes pourraient être un bon endroit pour examiner les interactions entre les récepteurs 5HT2a et le système de la dynorphine dans les recherches futures. Il est possible que les récepteurs 5HT2a soient antidynorphinergiques de la même manière que les récepteurs 5HT1a, bien que ce soit moins clair dans ce cas. Une section intitulée "Les psychédéliques favorisent-ils l'activité de KOR ?" explore l'argument opposé, à savoir que l'agonisme des récepteurs 5HT2a pourrait en fait renforcer l'activité de KOR.
5HT2a ET COGNITION
Puisque la dynorphine peut jouer un rôle dans les troubles de l'apprentissage et de la mémoire et que la schizophrénie implique des troubles de l'apprentissage et de la mémoire, il est intéressant d'explorer le rôle des récepteurs 5HT2a dans l'apprentissage et la mémoire.
Il est prouvé que les médicaments ciblant les récepteurs 5HT2a améliorent l'apprentissage et la mémoire (Zhang & Stackman, 2015 ; Morales-Garcia et al., 2020 ; Barre et al., 2016), bien qu'il soit également prouvé que la psilocine peut altérer l'apprentissage et même l'acquisition à des doses plus élevées (Rambousek, Palenicek, Vales, & Stuchlik 2014). On a observé que les agonistes du récepteur 5HT2a améliorent l'apprentissage par inversion chez les animaux (King, Martin, & Melville, 1974) et peut-être chez les humains (étude expérimentale pré-imprimée) (Kanen et al., 2021). Le récepteur 5HT2a est censé jouer un rôle dans la plasticité et la neurogenèse (renforcé dans le néocortex, inhibé dans l'hippocampe) (Barre et al., 2016 ; Vaidya, Marek, Aghajanian, & Duman, 1997). Ces schémas d'apprentissage et de plasticité sont significatifs car les schizophrènes présentent des déficiences dans ces zones, ce qui pourrait s'expliquer par leur nombre réduit de récepteurs. Les schizophrènes non traités présentent des troubles de l'apprentissage par inversion (Schlagenhauf et al., 2014). Ces personnes présentent également des troubles de l'apprentissage et de la mémoire (Diwadkar et al., 2008), et semblent avoir une plasticité et une neurogenèse altérées (Hall et al., 2015 ; Daskalakis, Christensen, Fitzgerald, & Chen, 2008 ; Stephan, Baldeweg, & Friston, 2006 ; Stephan, Friston, & Frith, 2009 ; Reif, Schmitt, Fritzen, & Lesch, 2007).
Remarque importante : l'agonisme des récepteurs 5HT2 semble s'opposer à la neurogenèse induite par l'agonisme des récepteurs 5HT1a (Klempin et al., 2010). Cela pourrait suggérer que les effets des psychédéliques sur la neurogenèse sont liés à l'agonisme des récepteurs 5HT1a plutôt qu'à celui des récepteurs 5HT2. Fait intéressant, il existe également des preuves que l'antagonisme des récepteurs 5HT1a potentialise les effets psychédéliques subjectifs du DMT, un psychédélique agonisant 5HT2a (Barker, 2018). Le sujet de la neurogenèse étant probablement plus compliqué qu'il n'y paraît, les récepteurs 5HT2a peuvent encore jouer un rôle important. L'étude qui a trouvé que l'agonisme des récepteurs 5HT2 diminue la neurogenèse induite par les récepteurs 5HT1a a également trouvé que l'agonisme des récepteurs 5HT2 favorise la différenciation cellulaire (Klempin et al., 2010), donc il peut jouer un rôle important et utile ici aussi. Cette étude ne distingue pas non plus les 5HT2a et 5HT2c malheureusement.
LES PSYCHÉDÉLIQUES FAVORISENT-ILS L'ACTIVITÉ DE KOR ?
Il est même possible que certains des effets psychédéliques les plus connus soient dus à des effets médiés par KOR à des doses plus élevées. Alors que les faibles doses de psychédéliques semblent produire une connexion accrue avec la réalité, les sens et l'esprit, à fortes doses de psychédéliques, les gens commencent à se dissocier de la réalité (pensez à la percée du DMT, qui semble très dissociant). Les agonistes de KOR semblent généralement déconnecter de la réalité en fonction de la dose, sans phase d'amélioration. Les psychédéliques peuvent émuler la dynamique des crises, où il y a d'abord une augmentation de la sensation ou d'un aspect de l'expérience, puis une dépression et une déconnexion se produisent ensuite, car les dynorphines inondent le cerveau pour compenser l'excès d'activité du glutamate ou de la dopamine. Outre cette hypothèse, d'autres mécanismes explorés ci-dessous pourraient sous-tendre des états psychotiques ou non psychotiques distincts.
5HT2a
Une autre possibilité est que l'agonisme des récepteurs 5HT2a favorise en fait les mécanismes KOR ou dissociatifs (antagoniste NMDAr) dans certaines conditions. Comme mentionné précédemment, les antagonistes 5HT1a augmentent les effets subjectifs du DMT. Le DMT lui-même est un agoniste des récepteurs 5HT1a, 5HT2a, et 5HT2c (Barker 2018). Puisqu'il a été constaté que l'agonisme du récepteur 5HT1a supprime les augmentations de dynorphine dues à la stimulation des récepteurs D1 de la dopamine (Tomiyama et al 2005) et que les antagonistes des récepteurs 5HT1a potentialisent les effets subjectifs du DMT chez l'homme (Barker 2018), il est possible que le blocage des récepteurs 5HT1a facilite la libération de dynorphine par un autre mécanisme comme le 5HT2a. Les antagonistes des récepteurs 5HT1a facilitent également l'inhibition des récepteurs NMDA via l'agonisme de la sérotonine sur les récepteurs 5HT2a, imitant les agonistes partiels des récepteurs 5HT2a étudiés (Arvonav et al 1999). L'ensemble de ces éléments suggère deux mécanismes éventuellement distincts (bien qu'ils puissent être convergents) qui sous-tendent l'"intensité" des effets subjectifs des psychédéliques.
Il est possible que les récepteurs 5HT2a favorisent la libération de dynorphine en augmentant les récepteurs D2. L'augmentation de la dynorphine par la stimulation des récepteurs D1 semble dépendre de la présence des récepteurs D2 et échoue chez les animaux knock-out de ces derniers (Solís et al 2021). Comme nous l'avons déjà mentionné, les hétéromères D1-D2 sont colocalisés sur les neurones à dynorphine dans un état de haute affinité chez les consommateurs d'amphétamines et les schizophrènes (Perreault et al 2010), ce qui suggère que l'ensemble de ces mécanismes peut entraîner des effets de type psychotique, peut-être via une activité potentialisée de KOR et une inhibition des récepteurs NMDA. Les récepteurs 5HT2a potentialisent l'activité des récepteurs D2 (Borroto-Escuela et al 2014), ce qui pourrait effectivement augmenter la libération de dynorphine. Cela pourrait suggérer que l'agonisme des récepteurs 5HT2a supprime l'activité des récepteurs NMDA en augmentant la libération de dynorphine, bien que cela ne soit pas encore clair et devrait être exploré dans des recherches supplémentaires. D'après ces recherches, il semble que l'agonisme des récepteurs 5HT2a ait des effets différents sur les récepteurs NMDA selon l'activité des récepteurs 5HT1a.
