Biquette a dit:
L'action sur les récepteurs sigma peut présager d'un effet neuroplastogène (à l'instar de la DMT), voir antidépresseur, ça peut être intéressant !
Et pour le nom je vote pour 3-me-roli, poil au cannelloni.
Grave c'est bien sympa 3-ME-Roli, j'aime bien aussi Trimeroli (Three et Tri prononcé l'anglaise pour le chiffre mais aussi un rappel de son action TRI)
Yes hâte de lire les premiers reports aussi
Skruffy a dit:
Hâte de vous lire sur ce prod... C'est le seul disso qui touche les récepteurs sigma non? Est-ce que ça peut vouloir dire qu'il faut s'attendre à une gamme d'effet unique?
Non c'es pas le seul du tout pour le coup
Le PCP aussi (σ1 et σ2) ainsi que d'autres Aryl's et même l'Ibogaïne
Mais par contre il as une affinité très forte pour le Sigma-2 en fait un composé différent je pense que du simple PCP qui as lui aussi une affinité mais apparemment pas aussi haute...
HISTOIRE DES RÉCEPTEURS SIGMA (σ)
L’origine du récepteur sigma remonte à la caractérisation des récepteurs opiacés,
issue d’une étude comportementale réalisée chez le chien en 1976. Dans cette étude, les
auteurs proposèrent d’attribuer les effets psychotomimétiques induits par trois agonistes
morphiniques (la morphine, la ketocyclazocine et le SKF-10047) à l’existence de trois sous types de récepteurs dénommés respectivement selon l’initiale du nom de la molécule : les récepteurs mu, kappa et sigma (Martin et al., 1976). Ainsi, le récepteur sigma fut assimilé pendant plusieurs années à un membre d’une famille de récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs opioïdes. A l’appui de cette hypothèse, les effets induits par le (+)-SKF10047 sont bloqués par le naltrexone, un antagoniste à large spectre des récepteurs aux opiacés (Martin et al., 1976).
Mais en 1982 et 1983, deux études visant à mieux caractériser le récepteur sigma, démontrèrent que le site de liaison du (+)-SKF-10047 n’était que très faiblement sensible aux agonistes et antagonistes des récepteurs aux opioïdes (morphine, naltrexone, naloxone, endorphines, enképhalines) (Su, 1982; Vaupel, 1983), excluant le site
de liaison du (+)-SKF-10047 de la famille des récepteurs aux opiacés.
Dans la même étude, la phénylcyclidine (PCP) montre une certaine affinité envers le récepteur sigma de par sa capacité à entrer en compétition avec le (+)-SKF-10047 (Su,1982). Cette molécule était alors connue pour interagir avec les récepteurs au glutamate de type NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique) (Zukin et al., 1984). Ceci conduisit à proposer le récepteur opoïd/sigma comme un membre potentiel de la famille des récepteurs NMDA.
Quelques années plus tard, on s’aperçut que la PCP et le (+)-SKF-10047 étaient capables,
l’un comme l’autre, d’interagir avec le récepteur sigma et le récepteur de type NMDA avec
des affinités différentes (Goldman et al., 1985; Zukin et al., 1986), expliquant ainsi la
confusion entre les deux protéines.
Source :
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01340356/file/2014NICE4032.pdf
Historique :
La description initiale des récepteurs σ en faisait un sous-type de récepteurs des opiacés. Cette classification provenait des effets d’un opiacé synthétique, la (±)-N-allylnormétazocine (SKF-10,047), qui ne pouvaient pas être tous attribués à ses actions
[Agonisme des récepteurs opiacés µ et κ] sur les récepteurs µ et κ.
En effet, cette substance induit des hallucinations qui ne sont jamais induites par la morphine (µ) ou la kétocyclazocine (κ) (1). De plus, alors que l’énantiomère (-) se liait avec le plus d’affinité sur tous les sous-types de récepteurs opioïdergiques classiques, le rapport d’énantiosélectivité était inversé pour les récepteurs σ (2).
Mais, rapidement, les études de liaison spécifique ont montré (un effet agoniste des récepeteurs opiacées
µ et κ )l’absence totale de fixation des opiacés usuels[morphine, enképhalines, endorphines] (3) sur les sites marqués par la pentazocine tritiée, ainsi qu’une pharmacologie peu évocatrice d’effets habituellement rencontrés pour des opiacés, associée à l’absence de blocage des actions impliquant ces sites de liaison par la naloxone et la naltrexone
(soit un agonisme des récepteurs σ mais un antagonisme des récepeteurs µ et κ ) (4).
Il est donc maintenant clairement établi que les récepteurs σ n’appartiennent pas à la famille des
récepteurs des opiacés.
Le SKF-10,047 présente la propriété particulière d’induire des syndromes schizophréniques.
Cet effet
(Agonisme des récepteurs σ ) a été mis en parallèle avec les activités psychodysleptiques de substances comme la phencyclidine (PCP), initialement utilisée comme anesthésique, puis par des toxicomanes pour les délires et hallucinations qu’elle engendre. Ces activités ont été mises sur le compte d’un blocage non compétitif du récepteur ionotrope du glutamate de type NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
[Soit leur effet antagoniste NMDA]. Ce site de blocage se localise dans le canal ionique et reconnaît aussi un anesthésique inducteur d’hallucinations : la kétamine. La liaison
(soit 'effet agoniste des récepteurs Sigma) de la 3-HO-PCP sur ce récepteur est fortement déplacée par le SKF10,047 (5) ce qui a, un temps, laissé penser que le “récepteur sigma” n’était qu’un site de liaison du récepteur NMDA.
Cette hypothèse a rapidement été infirmée par le fait que plusieurs ligands des récepteurs σ, non inducteurs de troubles psychotiques, n’avaient aucune liaison à ce récepteur. Néanmoins, des ligands σ ont des effets centraux communs avec des substances ciblant les récepteurs NMDA, comme la modification de l’humeur, de la motricité, des processus mnésiques ou la cérébroprotection (6). Le rôle de l’interaction récepteurs σ/récepteurs NMDA dans la régulation du fonctionnement cérébral est un sujet important, mais qui sort du cadre de cette revue.
(qui elle se porte sur sur la mise en évidence de leur implication dans l’appareil cardiovasculaire et est non à propos de leurs effets en tant qu'agonistes de ces récepteurs).
Ce récepteur σ2 (Sigma-2) est moins bien caractérisé que le récepteur σ1, les données de biologie moléculaire étant beaucoup plus ténues. Sa caractérisation repose uniquement sur des études de liaison spécifique, où des ligands comme l’ifenprodil et son analogue l’éliprodil (SL-82 0715) s’y fixent avec une affinité élevée (11)
Il est à noter qu’en dépit d’une affinité élevée pour les récepteurs σ2, l’ifenprodil ne discrimine pas bien entre les
deux sous-types de récepteurs σ. Néanmoins, sa liaison sur les récepteurs σ centraux est fortement influencée par le Zn++, une caractéristique spécifique des récepteurs σ2 (11).
L’implication de ce récepteur dans des processus fonctionnels repose donc sur des effets mis en relation avec un profil pharmacologique de liaison obtenu avec des outils souvent peu sélectifs.
Une seule étude a tenté d’analyser son système de couplage intracellulaire, les résultats présentant une étrange similitude avec ce que nous avons décrit pour le récepteur σ1. En effet, dans des cellules issues d’une lignée de neuroblastome humain (SKN-SH), des ligands des récepteurs σ2 induisent, de manière sélective, une libération rapide et transitoire de calcium à partir du réticulum endoplasmique (30). Cet effet est bloqué par deux antagonistes, le BD 1 047 et le BD 1 063, alors qu’il n’est pas affecté par des antagonistes d’autres récepteurs présents à la surface de ces cellules. Il est à noter que la di-tolylguanidine, ligand classique de ces récepteurs, est sans effet à pH physiologique, probablement du fait de son degré d’ionisation à ce pH, et donc des difficultés qu’elle pourrait avoir pour pénétrer
dans la cellule. Ce problème existe d’ailleurs aussi pour les deux antagonistes qui sont plus efficaces à un pH de 8,2, pH auquel ils sont le plus liposolubles.
En dehors de l’appareil cardiovasculaire, on a impliqué les récepteurs σ2 dans la régulation de la libération présynaptique de noradrénaline chez le cochon d’Inde (31) ainsi que dans la stimulation de la sécrétion d’insuline par les îlots de Langerhans chez le rat (32). On peut ajouter à ces effets l’inhibition présynaptique de la libération de glutamate par l’ifenprodil décrite en 1994 par Ellis et Davies, et qui présente une pharmacologie de “type σ2” (33),sans que ces auteurs aient toutefois clairement formulé ce point.
Source :
https://www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/2223.pdf :
"Les récepteurs sigma : de leur découverte
à la mise en évidence de leur implication
dans l’appareil cardiovasculaire
! L. Monassier*, P. Bousquet*"
De ce qui est dit sur les σ-2 :
Récepteur sigma 2 (σ2)
Usage thérapeutique:
Neuropsychiatrique
En raison des capacités de liaison de antipsychotique drogues[7][12] et divers neurotransmetteurs associé à l'humeur,[10] le récepteur sigma-2 est une cible viable pour les thérapies liées à troubles neuropsychiatriques et modulation de la réponse émotionnelle.[9] On pense qu'il est impliqué dans la physiopathologie de la schizophrénie,[14] et les récepteurs sigma-2 se sont avérés moins abondants chez les patients schizophrènes.[12] De plus, le PCP, qui est un antagoniste du NMDA, peut induire la schizophrénie,[14] tandis que l'activation du récepteur sigma-2 s'est avérée antagoniste des effets de PCP, impliquant antipsychotique capacités.[12] Les récepteurs Sigma sont une cible potentielle pour le traitement de dystonie, étant donné les densités élevées dans les régions touchées du cerveau.[14] Les anti-ischimiques ifenprodil et éliprodil, dont la liaison augmente le flux sanguin, ont également montré une affinité pour les récepteurs sigma.[14]Lors d'essais expérimentaux chez la souris et le rat, le ligand du récepteur sigma-2 siramésine causé une anxiété réduite et des capacités antidépressives affichées,[12] tandis que d'autres études ont montré une inhibition du récepteur sigma sélectif radioligands par les antidépresseurs, dans le cerveau de souris et de rat.[9]
Cancer
Les récepteurs Sigma-2 ont été associés à cancer du pancréas, cancer du poumon, cancer du sein, mélanome, cancer de la prostate, et cancer des ovaires. Tumeur il est démontré que les cellules surexpriment les récepteurs sigma-2, ce qui permet des thérapies anticancéreuses potentielles car de nombreuses réponses cellulaires médiées par les récepteurs sigma-2 se produisent uniquement dans les cellules tumorales.[5] Les réponses des cellules tumorales sont modulées via liaison de ligand. Les ligands du récepteur Sigma peuvent agir comme agonistes ou antagonistes, générant différentes réponses cellulaires. Agonistes inhiber tumeur proliferation cellulaire et induire apoptose, qui est censé être déclenché par caspase-3 activité. Les antagonistes favorisent la prolifération des cellules tumorales, mais ce mécanisme est moins connu.[11] Les ligands du récepteur Sigma ont été conjugués à nanoparticules et des peptides pour administrer un traitement anticancéreux aux cellules tumorales sans cibler d'autres tissus.[5] Le succès de ces méthodes s'est limité à in vitro essais. De plus, l'utilisation de récepteurs sigma-2 pour cibler les cellules tumorales permet de mettre en synergie des thérapies médicamenteuses anticancéreuses. Certaines études ont montré que certains inhibiteurs des récepteurs sigma augmentent la sensibilité des cellules cancéreuses à chimiothérapie.[7] Augmentation des autres types de liaison aux récepteurs sigma-2 cytotoxicité de la doxorubicine, de l'antinomyocine et d'autres médicaments tuant les cellules cancéreuses.[11]
Source :
https://bf.vvikipedla.com/wiki/Sigma-2_receptor
Topic Bluelight :
https://www.bluelight.org/xf/threads/the-big-and-dandy-3-me-pcpy-thread.902963/
Le 3-MeO-PCPy est rapporté actif dans la gamme de 5-10 mg par voie orale, il a été décrit comme étant particulièrement stimulant dans son effet, un contraste intéressant avec ce que le composé de base est censé être.
Si nous regardons le 3-MeO-PCP et le comparons au 3-Me-PCP, nous pouvons en déduire qu'un schéma similaire d'effets peut émerger (bien que ce soit une pure conjecture) - Avec l'exemple des analogues du PCP, cet échange dans la substitution voit un profil d'effet similaire maintenu et une puissance/biodisponibilité similaire. Je pense que le 3-Me-PCPy est également actif dans la gamme des 5-10 mg, mais il peut toujours y avoir des aberrations dans ces schémas, toute personne travaillant avec ce produit devrait commencer par un niveau TRES bas, comme la gamme des submg jusqu'à ce que plus d'informations soient disponibles.
La discussion et les conjectures les plus détaillées sur ce composé proviennent du Dr Jason Wallach, dans l'un de ses chapitres du livre "New Psychoactive Substances" (Maurer, Brandt, 2019).
"
Notamment, le 3-Me-PCPy a montré des affinités élevées pour DAT, NET et SERT, comparables ou supérieures à ses affinités NMDA. En particulier, le 3-Me-PCPy a montré des affinités élevées pour le DAT, le NET et le SERT, comparables ou supérieures à son affinité pour les NMDAR (39, 45, 5,6 et 52,3 nM, respectivement),
qui n'était pas partagée par son homologue PCP 3-Me-PCP. En outre, le 3-Me-PCPy
a également agi comme un inhibiteur de recaptage au niveau de ces transporteurs (Wallach 2014).
Le 3,4-MD-PCPy n'avait pas d'affinité significative pour le DAT (IC50 > 10 000 nM) mais présentait une affinité modeste pour le NET et le SERT.
une affinité modeste au niveau du NET et du SERT (Ki 1⁄4 420 et 115 nM). Il s'agit d'une tendance similaire celle observée avec le 3-MeO-PCPy. Les séries de PCPy substitués ont généralement été trouvées comme ayant une affinité forte activité TRI (
des transporteurs de recapture des monoamines) que leurs homologues PCP (Wallach 2014).
(Wallach 2014). Il est intéressant de noter que certains utilisateurs ont signalé que le 3-Me-PCPy
une activité psychostimulante notable en plus des effets dissociatifs, ce qui suggère qu'il pourrait s'agir d'une caractéristique inhabituelle de ces effets dissociatifs, et que cela pourrait être une caractéristique inhabituelle par rapport aux
apparentés. Il est intéressant de noter que le PCPy aurait des effets sédatifs similaires à ceux des barbituriques (Shulgin).
barbituriques (Shulgin et MacLean 1976).
Résultant en un profil d'effet atypique concernant les subs du PCPy (3-MeO ou 3-Methyl hautement stimulant en comparaison à l'effet du PCPy (Roliciclydine).
